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乳癌治療之最新趨勢

台中澄清醫院副院長/鍾元強

  本人參加今年12月6至10日在德州聖安東尼舉辦之乳癌研討年會,內容非常豐富,收穫不少,茲誌重要內容如下,供病友及相關朋友們參考。
一.環境因子與乳癌之關係
  1938~1971年在美國核准使用之預防流產藥物Diethyl stilbestrol(人工非類固醇雌激素),經過研究認為當時有使用過此藥之母親,其女嬰在子宮內也會受到此藥物之影響,會使出生後發生乳癌之機率增加。
  而其他的環境因子,如台灣前幾個月喧騰一時的塑化劑塑膠品如Bisphenol A或phthalate等成份在高熱下可能會分解釋出,除了會造成男性性器較小,對女性日後也可能會導致乳癌發生率上升,其他有可能造成這種變化的還有重金屬污染、異黃酮素(phytoestrogen)之過度使用或不沾鍋的鐵氟龍薄膜之成份(perfluoroctanoate)等之污染,在這次大會均有討論有可能使乳癌之發生率上升。當然乳癌產生之病因極為複雜,如基因、內分泌、荷爾蒙、流行病學、藥物使用、腫瘤學、社會學、經驗學、人類學等都有可能是其成因之一部份,未來對此方面之研究將會更為熱絡而完整。
二.乳癌的篩檢及追蹤
  在美國利用乳房攝影乳癌病人術後之追蹤及另一側乳房之篩檢是十分普遍的,但是在2011年首爾大學之研究對於治療後之乳癌患者半年用乳房X光攝影追蹤,半年用核磁共振乳房攝影追蹤共359個病人,在使用乳房X光攝影追蹤為陰性之病例中可以由核磁共振找出6個侵襲性癌及2個原位癌,比例為陰性中之1.9%,數目不多,但是卻可以證明原來有乳癌之病人,核磁共振乳房攝影之追蹤檢查似乎有點幫助。另外在2011年首爾大學的另一篇指出,當乳房X光攝影看出兩側乳房不對稱實質變化時,此大約佔所有做乳房篩檢人數之2.6%,其中55.6%可使用進一步之放大詳細之乳房攝影加上超音波檢查就可以判斷陰性,但另外有11.8%的病人切片後,可以找出3名患者有乳癌。這種情形若加入過去的乳房攝影之片子未有呈現不對稱,而這次才變化成有不對稱之情形者特別要注意有沒有乳癌的發生。


三.乳癌之化學預防
 (chemoprevention)
  過去對於健康人使用藥物作化學預防曾用Tamoxifen預防乳癌,但是因副作用之關係,只有4%之健康人會繼續使用。在2011年NCIC CTG MAP.3之研究發現使用exemestane(諾曼癌素)來預防乳癌,這是一種類固醇類之芳香環酶抑制劑,但使用6個月後有10%的人無法忍受而不願使用,除了有停經後症候群外,尚有與自律神經相關之血管收縮及性生活之副作用。所以用藥物來預防乳癌仍有一段長路要走。
四.利用雙重荷爾蒙
  治療轉移性乳癌之最近進展
  利用荷爾蒙治療轉移性乳癌ER陽性之病人是非常需要的,在過去使用泰莫西芬,後來發展使用芳香環酶抑制劑(AI)均有良好之成效,雖然如此,但病人最終病情仍然會進展下去,Fulvestrant是最新發展的一種新的荷爾蒙製劑,可以和雌激素之受體互相拮抗,而非如泰莫西芬或芳香環酶抑制劑直接降低雌激素之量。在SWOG SO226之試驗中使用安美達錠(Anastrozole)(一種AI)合併Fulvestrant一齊合併使用,測試其效果,結果可以發現可以有效延長病人的無惡化活存率,而在這第一線使用於乳癌轉移性之病患中,如果這些病人過去未使用過泰莫西芬則其效果更好。
  但是這個研究和2009年FACT之報告不一致,所以在研討會中對於此一合併使用之雙重荷爾蒙藥物於治療轉移性乳癌是否應成一標準治療方式則尚持保留之態度。
五.外科界的新觀念及作法
  在過去傳統之作法對於前哨淋巴結,如果發現有微小轉移(micrometastasis),即<2mm大小轉移時,是必須再做腋下淋巴結之廓清術,但是在IBCSG 23-01之研究,IEO(歐洲)組織對於931個病人(大多為ER(+)>90%),腫瘤小於5公分的早期乳癌病人當中有1個以上之微淋巴腺轉移的病人,將之分為2組,一組做腋下淋巴腺清除,一組則未做腋下淋巴腺清除,經過6年之追蹤發現DFS(無疾病存活率)及OS(整體存活率)均沒有重大的差別,這結果與ACOSOG 20011研究之報告(856個病人)類似。所以未來對於所謂之早期乳癌當前哨淋巴結有微小轉移時並不一定非做腋下淋巴清除不可,可以減少手術之併發症。因此未來對前哨淋巴其實也不一定非做免疫化學染色不可,只要有做傳統之H-E染色就夠了。但是對於做部份乳房切除且只有拿前哨淋巴腺之病人,追加放射線治療在多數病人卻是必要採取的步驟之一。
六.口服使用泰嘉錠(lapatinib)於HER(+)之早期乳癌病人是否有幫助
  泰嘉錠是口服作用在HER2接受體酪酸激酶(tyrosine kinase)上因而可以抑表皮生長因子受體(EGFR)作用的一種藥物,現在的適應症在美國是和化療或荷爾蒙療法合用於治療轉移性乳癌。但是在TEACH試驗中,希望將它的使用範圍擴大於早期乳癌之病人,而嘗試想了解其效果如何,此試驗共納入3161個HER2(+)第1-3期之病人,這些病人做過化療,但未使用過賀癌平(Herceptin),也未復發時給予泰嘉錠1500mg qd或安慰劑使用1年,經過追蹤4年,結果對於DFS之P值0.053,有效度仍差一點。對於次群分析則對ER(-)之病人其95%之信賴區間則為0.52-0.89表示有效,此研究另外發現若是診斷一年內開始使用泰嘉錠會有效,而且對中樞神經之轉移可以大幅減少。此研究對於整體存活率(OS)則未有報告結果。作者對於此一研究認為做HER2(+)之確認是為最困難之一點,若是將HER-2之標準全由中央實驗室依同一標準重作FISH確認,此時之無疾病活存率之P值就可以高達0.04,會達有效使用之程度,不過副作用如腹瀉或皮膚紅疹之變化在泰嘉錠這組中會較多一些,但嚴重之副作用則未見增加,結論是如此使用於早期乳癌之病人可以減少17%復發機率,但未達統計學之意義,需待未來之追蹤結果加以補強確認其效果。
七.抗血管新生標靶治療對乳癌之效果
  雖然在2011年Bevacizumab(抗血管新生藥劑)在對轉移性乳癌之使用執照已被美國FDA撤回,但是AVEREL之試驗仍繼續發表他們所做之結果,即使用bevacizumab加上Herceptine及docetaxol治療HER-2(+)病人在局部晚期或轉移性乳癌的情形下之療效,結果在phaseⅢ之結果,在424個病人在過去均未治療過之情形下分為兩組,一組有用bevacizumab,一組沒用,追蹤26個月,結果對於PFS有中度促進的程度,但未達有意義之差別(只有borderline significance),可以降低18%病情進展或死亡,可延長2.8-2.9個月之存活,這個報告是蠻令人失望的,但是在次群分析是認為若腫瘤有VEGF-A是有高表現,其明顯有效之效果會顯現出來,這應會是未來發展之重點。
八.雙磷酸鹽對乳癌治療之新發現
1.卓骨牠(Zoledronic acid)過去之研究對於停經後ER(+)之乳癌患者之使用確實可以對骨密增加有作用,而在ZOFAST之長期追蹤其結果可以在這些患者發現對5年之無疾病存活率有34%之改善,但是這是指在得乳癌後要立即開始接受Zoledronic acid之合併治療才有之效果,而其抗癌之作用是在低雌激素之環境下會較明顯。
2.因此ABCSG-12之研究將卓骨牠(Zoledronic acid)之研究推廣到停經前之乳癌患者做輔助治療,即這些ER(+)之患者在做goserelin(抑制卵巢功能之針劑)加上泰莫西芬或芳香酶抑 制劑之情形下,分兩組,一組有加用Zoledronic acid,一組沒有,從1996~2003年共收集了1800個病人,結果對無疾病存活率及整體存活率均可以觀察到有統計上有意義之抗癌作用,尤其對於有卵巢功能壓抑成功或年紀大於40歲之病人效果更好,表示在低estrogen之環境下Zoledronic acid有其更驚人之效果,此結果與ZO-FAST,AZURE之研究類似,在此1800例中也沒有下顎骨骨壞死之副作用產生,其他之副作用也不大,未來應對某些病人可以考慮當作標準治療之一部份。
  未來對於雙磷酸鹽之研究可能需要更多資料加以分析才能確認。
九.HER-2標靶治療的新發展—有錢人的寶藏
  在使用HER-2標靶治療對於乳癌HER2(+)之病人而言,目前的新發展相當的蓬勃且多樣化,確實在trastuzumab(賀癌平)問世使用後,改善了許多HER2(+)乳癌的存活率,相對於HER2(-)或triple Negative之進展,這一部份應屬一日千里。
1.CLEOPATRA研究
(詳見本期第5頁郭文宏醫師之文章)
2.TRYPHAENAF研究
  使用傳統之5FU,epirubicin及cyclophos phamide治療局部嚴重之乳癌病人做術前化療之治療時,如果加入Trastuzumab和pertuzumab(商品名「奧密塔克」)其病理完全緩解率(PCR)之比例會高達57.66%,有明顯的升高,而心臟副作用卻不會增加,但也是一樣在ER(+)之病人反應性較低。
3.使用Neratinib在第二期臨床試驗
  Neratinib是HER 1 inhibitor此試驗是在西班牙進行,有230個病人為HER2(+)為局部嚴重或轉移之病人,此藥單獨使用會有高反應率(response rate 29%),但其作用和泰嘉錠(lapatinib)加上裁瘤達(xeloda)之效果比較則未見優越,副作用為可控制之腹瀉,未來之前景應是在於合併其他藥物共同使用。
4.TDM1發展
  賀癌平和maytansine(TDM1)可以經 由免疫方式連接成一新的標靶化療製劑,TDM1是一種antimicrotubule cytotoxic agent共同使用有抗HER-2及化療作用,現在正在進行EMILIA之試驗是在比較TDM1使用和裁瘤達及泰嘉錠在治療HER2(+)轉移性病人之效果比較,結果十分令人期待,而小型之先期研究MARIANNE之第二期臨床試驗,大概可了解TDM1抗腫瘤效果及副作用是可以接受的。
十.訊號傳遞因子抑制分子對乳癌治療之發展
1.BOLERO-2試驗(詳見郭文宏醫師之文章)
2.Gepar Quinto phaseⅢ之研究
  使用bevacizumab或lapatinib當作新輔助化學治療,治療原先為局部嚴重(local advanced)的210位HER2(-)及60位HER2(+)的乳癌病人,可以發現使用bevacizumab會有較多之白血球下降、感染、黏膜發炎之情形,而使用lapatinib則會有較多之腹瀉、皮膚改變或灼熱感,但是用lapatinib取代trastuzumab並沒有產生心臟方面的副作用,不過停藥率卻會大增。但如果對於HER2(-)使用bevacizumab效果不佳之病人改用Everolimus(商品名「癌伏妥」)合併paclitaxel使用,是否會促進其病理完全緩解率,在此研究中未看出其臨床效果,因此未來要找更有效之生物標記來配合此藥之使用或許才能確認其藥效,而加入此藥後之副作用會有血小板下降、白血球下降、高血脂等之問題。

結論:
  總結而言,2011年對HER2(+)之研究算是豐收的一年,但是對HER2(-)或Triple negative(三陰性)之研究則成就有限。
  對HER2(+)之治療的希望會放在TDM1發展及其他的試驗,至於CLEOPATRA之完全反應率只有4-5%,部份反應率65-75%,表示在HER2(+)之研究中,雖然HER2之作用過程中有被雙重阻絕,但應該還有其他之抗藥性流程(pathway)未被找出來,這是將來要進行的重要研究。

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