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誘發細胞凋亡 抗癌領域待突破

2006.06.22  中國時報

張金堅(台大醫學院外科教授、乳癌防治基金會董事長)

細胞凋亡( apotosis)希臘文之原意「秋葉脫落」,與一般病理學家所謂細胞壞死截然不同,細胞壞死,是細胞受到細胞外的物理或化學因素,造成細胞損傷而致死 亡。此種細胞死亡方式已被沿用有一百多年之久,而細胞凋亡是細胞受到外來或內生性的因子影響,而產生細胞內自己調控的計性細胞死亡,雖然在1972年就被 Dr.Kerr提出,但在1995年後才被廣泛研究。

細胞凋亡常常發生在單一細胞或是一小群細胞群落,它在進行凋亡的過程非常快速,一旦形成碎裂的凋亡小體或細胞片段馬上被附近正常細胞或吞噬細胞吃掉,相較於細胞壞死,比較不易被組織學方法觀察到。

基本上,細胞凋亡的過程分成四個部分:

1.引發細胞凋亡的細胞內訊息傳遞;2.控制並整合細胞內訊息;3.執行細胞凋亡;4.移除凋亡細胞。

正常人細胞凋亡是有一相當嚴格的控管 系統 ,亦即老化的細胞必然要進行凋亡,正常組織中要使新生及凋亡細胞維持平衡,而 癌症 就是細胞凋亡的現象被抑制,使本來有所缺陷的細胞(癌細胞)繼續存活,而後慢慢變成很大的腫瘤。一般認為在細胞凋亡過程,Bcl-2家族扮演最重要的角色,像Bcl-2、Bcl-xL具有抑制細胞凋亡作用,而Bad、Bax則為誘發細胞凋亡的分子,在 癌症 抑制的研究中,如何抑制Bcl-2或Bcl-xL,則能夠加速細胞凋亡的進行,而達到抑制癌症生長的效果,或是如何誘發Bad及Bax等,亦可促進細胞凋亡,相信這些探討與研究如果能夠持續進行,必然能在對抗癌症的領域裡有所突破,造福癌症病人應可期待。

抑制乳癌骨轉移 雙磷酸鹽有療效

2006.06.01  中國時報

張金堅(台大醫學院外科教授、乳癌防治基金會董事長)

乳癌的骨轉移約有 85 %的病人為蝕骨性, 80 %的第四期乳癌病人存有蝕骨性轉移,在有轉移病灶的病人中, 26 ﹣ 50 %是以骨頭為第一發生轉移的部位,由此可見骨骼轉移在乳癌病人中,仍是一個重大而且極需解決的問題。

骨骼轉移會造成高血鈣、骨頭疼痛等,嚴重的造成病態性骨折,造成行動受損,甚至造成脊髓壓迫、下半身癱瘓。對於骨骼轉移傳統上有放射線照射、手術切除固定及化學治療等。隨著對於腫瘤生物學的了解,雙磷酸鹽類在骨轉移治療中扮演重要的角色。

雙磷酸鹽類與骨骼的氫氧磷酸鈣結晶有很強的結合能力,特別是在骨骼代謝速率高的部位(例如 癌症 的 骨骼轉移處),在骨內十分穩定、作用持久,一旦被蝕骨細胞吸收後,藉由干擾蝕骨細胞的活性而抑制骨骼破壞。此類藥物在蝕骨細胞中,可以干擾其能量代謝及細 胞中重要訊號傳遞蛋白的烯化作用。這會造成蝕骨細胞的功能降低,無法被腫瘤細胞所招引,使附著在骨骼上的能力降低及發生細胞凋亡。在體外實驗中,也發現對 於腫瘤細胞有抑制生長、降低侵襲性及增加細胞凋亡的現象。

總體而言,雙磷酸鹽會集中在新礦化的骨骼及蝕骨細胞中,在骨吸收作用時釋放出,抑制蝕骨細胞的生成、移動、吸著於骨骼表面、蝕骨細胞活性及促進細胞凋亡。此外,也會影響腫瘤細胞及成骨母細胞抑制釋放活化蝕骨細胞的激素,而達成抑制乳癌骨轉移的效果。

而此類藥物臨床上發現,在有骨轉移的乳癌病人中,可以顯著降低骨骼併發症的發生,包括脊椎骨折、脊椎變形及高血鈣的發生率。同時也能夠延遲骨轉移進展的時 間,減少疼痛以及降低止痛劑的使用量。在乳癌的輔助性治療中,許多大規模的研究,初期的結果顯示有減少骨骼轉移的機率,甚至有降低死亡率的效果。

另類療法 應納入醫學課程

2006.06.08  中國時報

張金堅(台大醫學院外科教授、乳癌防治基金會董事長)

近年來,越來越多歐美的醫學院開設另類 醫療 相關課程,自西元 1 997 年起,哈佛醫學院研究人員對全美 125 個醫學院進行訪談,結果顯示, 75 個 (64 % ) 學校已開始開設另類醫學課程供 學生 選修。哈佛醫學院已開設 10 年,在 123 個課程中, 68 %是開放選修, 31 %是必修, 1 %是正規醫學選修課程中的一個單元。

這些另類課程有 4 大類別,分別為心靈介入、生化治療、肢體操作和能量療法,這當中包括針灸、按摩、推拿、中草藥、 保健食品、打坐、冥想、催眠、禪修等, 美國醫學院 教育委員會已成立另類 醫療 小組,並納入每年年會討論議題。在 美國 國家衛生學院 (NIH) 於 1996 年開始設立另類醫療 博士 後專案,每年已有大學醫 學生 前往申請,加州大學和哈佛大學也提供西醫師修習針灸課程。為了提供另類醫療更多的學術根據,美國國家衛生學院 (NIH) ,於 1998 年成立另類醫學中心。

再看我們鄰國 日本 ,從 1976 年開始西醫師使用中醫藥治療,至 200 3 年 80 所醫學院全部修習漢方醫學,並列入國家考試考題。韓國 1999 年後,韓國 教育 部支持「中醫西醫整合方案」,提供經費給慶熙大學與圓元大學研究每年 20 億韓元,連續五年。歐洲方面,至 2005 年止,西班牙、 義大利 德國 的醫學院均有修讀另類醫療課程,另外 澳洲 加拿大 亦有相關課程。

特別是針灸課程,自從 1972 年美國尼克森總統訪問大陸後,已在世界各國醫學院設立相關課程,到目前為止,已有 140 個國家 發展 針灸醫學,並有很多論文在有名醫學期刊發表。美國哈佛醫學院愛森伯格醫師 (Dr.Eisenberg) 在其發表論文中,總結全世界醫學教育的趨勢,他特別強調另類醫學融入正統西醫課程重要性。

目前全世界多數國家已經把另類醫療納入醫療一部分,台灣全民健保的中醫治療費用在 2003 年已達到 168 億 5 千 1 百萬,如何使另類醫療能 科學 化、 現代 化,在此關鍵時刻,思考在西醫課程中加入一些經過實證醫學證實有用的另類醫學,提供醫學生另一層面接觸與 學習 ,實為刻不容緩要務。

血管新生 過多過少都不好

2006.05.18  中國時報

張金堅(台大醫學院外科教授、乳癌防治基金會董事長)

眾所週知,人體內的血管猶如公路交織成網,是我們身體內最大的網路系統,負責氧氣及營養的運輸,是人類生存的最重要器官系統,早在胚胎時期,生命中的第一 條血管即已產生,它是由血球先導細胞受到血管新生促進因子、血管內皮生長因子等的影響發育完成。往後血管新生的調控則存在於生命期中的個體。而調控的正常 與異常,會產生各類的生理及病理現象。

★ 血管新生過多 恐致癌
血管新生除了受到促進因子的影響,也受到抑制因子的調控,彼此互相制衡,例如:女人的月經即是血管新生的週期性形成及崩解的生理過程,而血管新生過多,可 能造成癌症,其他肥胖、牛皮癬、早產、糖尿病的網膜病變、子宮內膜異位及關節炎等均認為也與血管新生過多有關,至於阿茲海默症、中風、高血壓、糖尿病、動 脈硬化、心肌梗塞、缺血性心臟病、掉髮、肺氣腫及骨質疏鬆則認為與血管新生過少有關。所以血管新生過多或過少均會對身體造成不利的影響。

★ 研究血管新生 成未來趨勢
血管新生的研究,在 1939 年就有人發表「腫瘤可產生促進血管生長的因子」, 1945 年發現腫瘤及傷口是靠新生血管生長及癒合,而後僅止於零星的論文發表,但自從 1971 年 Folkman 提出「抑制血管新生是治療癌症有效策略」的假說後,其相關論文如雨後春筍般快速成長。特別在 2004 年 2 月第一個抗血管新生藥物 (bevacizumab) 可以阻斷癌腫瘤營養進而抑制癌生長,經美國藥物食品檢驗局 (FDA) 核准問世以來,很多癌症病人因而受益,據估計往後幾十年,血管新生的研究將改變生物醫學的面貌。

今年極負盛名的《自然》醫學期刊有篇與血管新生的綜論特別提到今後全球至少有 5 億人將因血管新生的研發而受惠,目前世界各國已投入超過 40 億美元的經費進行相關研究,遠超過其他生醫領域的研究經費。

綜上所述,可見血管新生在正常情況下人體內要處於平衡狀況,不宜過多或過少,其涵蓋範圍極廣,舉凡血管生理學、基因體學、生醫物理、分子生物學及生物資訊 的諸多研究均與血管新生息息相關,可以預期的,台灣也絕不能輕忽此一世界潮流。結合跨領域的相關人才,研究與血管新生的作用機轉及各項功能,應可提供臨床 醫師與基礎研究者很多有價值的資料與訊息,必然對人類做出更大的貢獻。

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