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談癌症治療的抗藥性

前言
  “化學治療”(chemotherapy)這個名詞是由諾貝爾醫學獎得主,德國科學家保羅‧埃爾利希(Paul Ehrlich)於西元1900年代首先提出,他將化學治療定義為,藉由使用化學藥物來治療疾病。然而當時的治療效果並不好,也因此手術與放射治療主宰了整個癌症的治療,一直到1960年代。然而癌症的治療成果一直停留在一個平原期,沒有因為更進步的外科手術或放射治療而有所進展,這可能是因為癌症微轉移(micrometastases)的關係,而在1960年代以後,漸漸的將全身性的化學治療合併入癌症的治療中,整個癌症治療的成績便逐步上升。


  儘管化學治療、標靶治療的蓬勃發展,這時卻慢慢發現,腫瘤會對化學治療、單株抗體(monoclonal antibody)、酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor)產生抗藥性,也就是藥物失效了,而造成疾病的再次進展。以下將就癌症治療的發展簡史、重要的腫瘤抗藥性機轉、個別癌症的抗藥性機轉的研究及其解決之道,來作簡單的討論。


癌症治療藥物發展簡史
1.20世紀初期:1910年代,George Clowes成功發展出第一個腫瘤移植的動物模式(transplantable tumor
system),如此腫瘤藥物治療才有標準化的模式,而得以快速發展。另外1939年Charles Huggins首次成功的以荷爾蒙治療攝護腺癌的病人,也因此獲得諾貝爾醫學獎(1)。
2.二戰及戰後時期:有兩個主要的進展,第一、發現氮芥子氣(nitrogen mustard)對於淋巴瘤有效果;第二、Farber醫師發現了抗葉酸藥物「methotrexate」對於兒童血癌有很好的效果,Farber醫師奮鬥的故事令人尊敬、也為人所津津樂道。而後來烷化劑(alkylating agent)以及抗腫瘤抗生素(antitumor antibiotics)也陸續發展出來,Charles Heidelberger也發展出5-fluorouracil(5-FU)來治療許多種固態腫瘤,以及華裔科學家李敏求以methotrexate成功治癒了絨毛膜癌(2)。
3.1960-1990年代:此時化學治療藥物開始加速發展,何杰金氏淋巴瘤、兒童血癌可以被治癒了;1970
年代中期,兩個指標性的臨床試驗確立了乳癌輔助性化療的角色。
4.標靶治療年代:2001年時代雜誌的封面,將基利克(Glivec, imatinib)形容為神奇的子彈,是對抗腫瘤戰爭中的新武器,至此開啟了標靶治療的大門,諸子百家爭鳴。而美國食品藥物管理局於1997年批准了第一個單株抗體「Rituximab」,用來治療B細胞淋巴瘤,之後在乳癌、肺癌、大腸癌等都各自發展出各自的標靶治療。接著就是近年來,最為熱門的腫瘤免疫學(immuno-oncology)的發展,如anti-PD1、anti-
CTLA4等。


多樣化的腫瘤抗藥性機轉
  腫瘤抗藥性不勝枚舉(3),對傳統化學治療,或是對標靶治療、單株抗體等都有許多不同的抗藥性機轉。以下就較重要、較為常見的抗藥性機轉作簡介。
1.將藥物自細胞排出 (drug eux)早在1983年,學者Kartner首先提出細胞表面的蛋白質p-glycoprotein〔permeability glycoprotein,簡寫為P-gp,又稱為MRP1(multidrug resistance protein 1)或ABCB1(ATP-binding cassette sub-family B member 1)〕可以將藥物排出細胞外的機轉,發表在知名的雜誌Science(4)。這類蛋白質藉由與ATP結合,獲得能量,而將藥物幫浦排出細胞外,導致藥物在細胞內的濃度不夠,無法毒殺細胞,因而造成抗藥性。目前發現至少有15種這樣的蛋白質,可以產生對抗癌藥物的抗藥性,常見的有:p-glycoprotein、MRP1、ABCG2等。由於這種蛋白質可以與許多種藥物作結合,包括anthracycline、vinca alkaloids、microtubule stabilizing drug,會產生交叉抗藥,故又稱為「多重抗藥性」(multidrug resistance , MDR)蛋白。在臨床上已經證實,許多腫瘤如果過度表現這種多重抗藥性蛋白,將使得對治療的反應變差,存活率下降。臨床上,學者也利用所謂的MDR抑制劑,如verapamil、quinidine、cyclosporine,試圖來逆轉多重抗藥性,但可惜的是,到目前為止,都沒有很成功的試驗(5)。

2.細胞凋亡路徑 (apoptosis pathway)不論是化學治療、標靶治療抑或放射治療,對腫瘤細胞所造成的毒性, 最終大都是造成細胞凋亡(apoptosis)。細胞凋亡為一種細胞程式化死亡(programmed cell death),不論是外始式途徑(extrinsic pathway)或是內始式途徑(intrinsic pathway),都會產生一些促進細胞凋亡的訊號,而這些訊號進而造成粒線體的通透性增加,釋放出細胞色素c (cytochrome c)、凋亡蛋白酶(caspase),最終引起細胞的死亡。而我們人體內有促凋亡因子(pro-apoptotic),如Bax,也有抑制凋亡因子(anti-apoptotic),如Bcl-2、Bcl-xL、IAP(inhibitor of apoptosis protein)(6);而此兩者的平衡與否,則調控者細胞是否會進入細胞凋亡路徑。若是腫瘤細胞的細胞凋亡路徑受到抑制,則此腫瘤細胞將會產生抗藥性,針對這種抗藥性機轉,目前有一BH3(Bcl-2 homology domain 3)複合藥物(7),其作用在於抑制Bcl-2, Bcl-xL等抑制凋亡因子,希望可以促進腫瘤細胞凋亡,在臨床前期試驗,可以看到對於原本有抗藥性的腫瘤細胞,使其又恢復對化療的敏感性,是值得期待的新治療。

3.DNA修補路徑 (DNA repair pathway)細胞在DNA受到破壞時,會啟動DNA修補的機制,來減少細胞的死亡,但是若無法修補,則將啟動細胞凋亡程序。DNA修補路徑主要分3大類,一、直接修補(direct eversal),二、單股DNA修補(singlestrand DNA repair) (包括鹼基切除修補base excision repair/BER、核苷酸切除修補nucleotide excision repair/NER、錯誤配對修補mismatch repair/MMR),三、雙股DNA修補(double-strand DNA repair) (包括同原性重組homologous recombination/HR、非同源性末端接合non-homologous end joining/NHEJ)(8)。假設腫瘤細胞因修補系統發生突變,使得修補系統過度活躍,則即使腫瘤細胞受到化療藥物傷害,但是因細胞凋亡程序受到抑制無法進行,故化療藥物便無法毒殺腫瘤細胞,抗藥性因而產生。如用於多形惡性神經膠質瘤(GBM, glioblastoma multiforme)的藥物temozolomide,當DNA修補蛋白─MGMT突變,則受到temozolomide破壞的腫瘤細胞便受到保護,於是便對temozolomide產生了抗藥性。

4.腫瘤的微環境 (microenvironment)絕大多數的腫瘤多少都有缺氧(hypoxia)的部位,腫瘤缺氧的狀態下會刺激產生HIF(hypoxia-inducible factor),HIF會造成許多影響,而使腫瘤細胞延長存活、產生抗藥性;這些影響包括:代謝功能改變、多重抗藥性蛋白質的過度表現、細胞凋亡的抑制等。另外缺氧可能也與疾病進展或遠端轉移有關聯,因為HIF可以影響上皮細胞轉型成間質細胞(epithelialto-mesenchymal transition, EMT)、細胞遷移(cell migration)、建立有利於轉移的利基(pre-metastatic niche)(3)。另外, 微環境中也存在著許多不同的基質細胞(stromal cells),其中不得不提的是腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophage, TAM),腫瘤相關巨噬細胞存在於腫瘤的血管周邊或是缺氧區域,它會驅動著血管增生(angiogenesis)、淋巴血管增生(lymphangiogenesis)、免疫抑制與腫瘤轉移(9)。另外腫瘤相關巨噬細胞及腫瘤相關纖維母細胞(cancerassociated fibroblasts, CAF)所分泌的細胞激素、生長因子也都參與上述過程,因而產生腫瘤惡化、抗藥性。

5.腫瘤幹細胞 (cancer stem cells, CSC)腫瘤幹細胞一開始是在血癌中發現的,而後陸續在許多的固態腫瘤也有看到,一般認為這是發展為腫瘤最為原始的細胞。它的定義是,具有自我更新(selfrenewal)、分化(differentiate)的能力,且打入生物體內具有可以再生、傳播的能力,生成新的腫瘤。腫瘤幹細胞與正常的幹細胞一樣,高度表現p-glycoprotein、ABCG2等多重抗藥性蛋白,處在相對靜止期,活化的DNA修補能力,以及對細胞凋亡具有抗性,也由於以上這些特性,讓腫瘤幹細胞具有很強的藥物抗藥性(10)。另外腫瘤幹細胞與周邊微環境的交互作用也會產生藥物抗藥性,目前有許多的研究正在進行,希望可
以藉由破懷這種交互作用,達到毒殺腫瘤幹細胞的目的,且讓我們拭目以待。

6.致癌基因的活化性突變 (activating mutation of oncogenes)或腫瘤抑制基因得去活化性突變 (inactivating mutation of tumor suppressor genes)不論是致癌基因的活化性突變或是腫瘤抑制基因得去活化性突變,都會造成訊息傳導路徑的不受控制,因而造成細胞不正常的大量生長。重要的致癌基因訊息傳導路徑有:PI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MAPK、NF-κB等;重要的腫瘤抑制基因有:RB、PTEN (3)。臨床上許多標靶治療,包括表皮生長因子抑制劑、血管生成抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、mTOR抑制劑等,都是想辦法阻斷這些訊息傳導路徑,來達到抑制腫瘤的效果。然而這些訊息傳導路徑是錯綜複雜的,腫瘤細胞有各種不同的機轉,常常逃避抑制,因而產生抗藥性。


針對不同癌症間常見的抗藥機轉,是否有治療策略?
  由於不同的癌症有不同的抗藥性機轉,以下將簡述臨床上較為確定或是較為重要的癌症抗藥性機轉,包括慢性骨髓性白血病、乳癌與肺癌。

1.慢性骨髓性白血病 (chronic myelogenous leukemia, CML)
慢性骨髓性白血病是同質性很高的一種癌症,幾乎100%的病人,可以在身體中發現有第9及第22對染色體的轉位,而這會形成BCR-ABL1組合基因,這樣的突變將不斷的製造BCR-ABL腫瘤蛋白(oncoprotein),
而使酪胺酸激酶活化,接著造成細胞不斷增生、對細胞凋亡產生抗性,而變成癌症。而先前提到的基利
克(Glivec),也就是人類史上第一個酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI),由Drunker醫師所研究,一般稱為第一代酪胺酸激酶抑制劑,其作用機轉在於阻斷ATP結合上BCR-ABL酪胺酸激酶,避免其活化,使癌細胞增生獲得抑制。慢性骨髓性白血病的抗藥性, 分為原發性抗藥性(primary resistance)及續發性抗藥性(secondary resistance),原發性抗藥性指一開始用藥便無法達到所要的反應,以基利克而言,這樣的比率約有25%,不算低。而續發性抗藥性則是對一開始用藥有反應,但一段時間後,產生抗藥性,以基利克而言,這樣的病人約有15%。原發性抗藥性的機轉(表1),常見的是因為藥物吸收、藥物交叉反應、血中蛋白質結合等因素,造成血中藥物濃度不足,而無法將BCR-ABL酪胺酸激酶有效阻斷,極少數是與BCR-ABL酪胺酸激酶突變有關。然而續發性抗藥性最常見的則是BCR-ABL酪胺酸激酶突變,目前有超過50種突變被發現。因BCRABL酪胺酸激酶是立體結構,在這結構上的任何突變都可能造成BCR-ABL酪胺酸激酶過度活化或是不受藥物所抑制,包括(a)基利克結合點 (b)P- loop(ATP結合點) (c)催化點(catalytic domain) (d)A-loop等,其中以P-loop突變最為常見(11);另外比較少見的還有因Src傳導路徑過渡活化而造成的抗藥性,因為基利克無法有效抑制Src傳導路徑,因而這樣的突變,基利克是沒有效的。也由於第一代的基利克對於不同突變點能有效抑制較少,所以便有第二代BCR-ABL酪胺酸激酶抑制劑的產生,包括nilotinib、dasatinib。這兩個藥物相較於基利克,強度更強,作用點更廣,更能有效的抑制突變所造成的BCR-ABL酪胺酸激酶活化。然而癌細胞也不是省油的燈,在基利克使用於人體不久後,發現了T315I突變,而T315I受到矚目的原因在於,不論是第一代或第二代的酪胺酸激酶抑制劑,都對其有抗性。還好近年ponatinib的研發,特別針對T315I突變來做設計,克服了T315I突變無藥可用的窘境,稱為第三代BCR-ABL酪胺酸激酶抑制劑,在2012年底,美國FDA以加速審核通過了藥物許可證(accelerated approval)(12)。然而在2013年10月,由於ponatinib會造成不少比率的致命性副作用,包括血塊生成、嚴重血管狹窄,因而暫停在市面上販售。

2.乳癌 (breast cancer)
乳癌的治療成績在過去十年有長足的進步,當然除了化學治療以外,荷爾蒙治療與抗HER2藥物的進步功不可沒,荷爾蒙受體陽性的病人加上HER2陽性的病人,共占所有乳癌病人的85%;其中一部分病人,即使對於一開始的治療反應很好,但絕大多數疾病最後還是進展,而這兩類疾病的抗藥性機轉,mTOR路徑有相當大的關聯性。首先必須了解PI3K/AKT/mTOR路徑,其與細胞的生長、增生與存活有關。當細胞外的生長因子與細胞表面的酪胺酸激酶接受體接合, 則會活化PI3K,而活化的PI3K會磷酸化AKT,接著再往下磷酸化mTORC1(mTOR complex 1),而mTORC1會磷酸化4E-BP1和S6K1;4E-BP1會增進細胞增生、存活、血管增生,S6K1則會磷酸化荷爾蒙受體ER(estrogen receptor),使其活化,S6K1也與細胞生長有關。也因此PI3K/AKT/mTOR路徑的活化,將使腫瘤細胞不斷生長、存活。另外如圖所示,ER在整個訊息傳導路徑的上游,也會直接活化 PI3K,也就是說ER與PI3K/AKT/mTOR路徑之間是有互相對話的(crosstalk)。也因為ER與PI3K/AKT/mTOR路徑之間的互相對話,於是發現病人對於抗荷爾蒙藥物產生抗藥性的機轉可能是繞道PI3K/AKT/mTOR路徑,而使得腫瘤繼續生長(13)。於是學者想著並用抗荷爾蒙藥物與mTOR抑制劑是否可以加強療效,Johns Hopkins腫瘤中心團隊將temsirolimus(一種mTOR抑制劑)與letrozole併用於停經後的局部嚴重型或轉移性乳癌的病人,當作第一線的治療,與單用letrozole比較(HORIZON試驗),然而令人失望的是,無進展存活期(progression free survival, PFS)、反應率兩組沒有差別,而毒性以temsirolimus組較多。然而另一個mTOR抑制劑everolimus,則分別有一個第二期和第三期臨床試驗。第二期臨床試驗TAMRAD,測試everolimus與tamoxifen併用於停經後荷爾蒙受體陽性、曾經使用過芳香環抑制劑(aromatase inhibitor, AI)的病人,雖然病人數不多,只有111人,但是加入everolimus那組,在臨床受益率(clinical benefit rate)、疾病進展時間(time to progression)、整體存活都要比單獨使用tamoxifen還要好上許多,皆達統計學上明顯差別。而第三期臨床試驗就是知名的BOLERO2試驗,也是比較停經後荷爾蒙受體陽性的轉移性乳癌病人,且曾經使用過非固醇類芳香環抑制劑(nonsteroidal AI),隨機分派到exemestane + everolimus與exemestane + placebo,結果是exemestane + everolimus不論在反應率或是無進展存活期(progression-free survival)都明顯勝過 exemestane
+ placebo,整體存活期仍未成熟,但有機會可以達到統計學上明顯差別(14)。


  由以上3個研究,發現mTOR抑制劑只在第一線抗荷爾蒙藥物治療失敗後才會有效,使用在未曾接受抗荷爾蒙治療則沒有效用。可以推測當荷爾蒙路徑產生抗藥性時,才會打開PI3K/AKT/mTOR路徑的大門,如此mTOR抑制劑才有辦法發揮其作用,使腫瘤重新恢復對藥物的敏感性,克服已經產生的抗藥性。由這個例子可以看出抗藥性機轉是很複雜的。HER2陽性乳癌,在賀癌平(trastuzumab, Herceptin)出現後,不論是在轉移性、輔助性或是先導性治療,皆有其重要的角色,存活率也因而大幅提高,但是仍然難免於抗藥性的產生。HER2陽性乳癌的抗藥性主要有下列3種:(a) HER2與許多酪胺酸激酶接受器(如IGF-1, MET, HER1, HER3)產生交互作用,繼續活化下游的傳導路徑 (b) PI3K/AKT/mTOR路徑的過度活化(包括PIK3CA gain-of-function mutation、AKT mutation、PTEN loss)(c) HER2接受器產生結構性改變,而產生抗藥性(15)。BOLERO3試驗便是想驗證HER2陽性局部嚴重型(locally advanced)或轉移性乳癌,對於標準的第一線治療:Herceptin加上歐洲紫杉醇,產生抗藥性之後,隨機分派到Herceptin + vinorelbine,加上everolimus或安慰劑,希望可以藉由加入mTOR抑制劑可以克服抗藥性,然而試驗的結果無法讓人很滿意,疾病進展時間只有延長1.2個月(7.0 vs. 5.8個月)。mTOR抑制劑在HER2陽性乳癌似乎不像在荷爾蒙受體陽性乳癌那麼成功,HER陽性乳癌的抗藥性研究仍須加緊努力。


3.非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)
  2004年是非小細胞肺癌治療重要的里程碑,這一年發現了表皮生長因子接受器(EGFR)的突變,而有突變的病人對於表皮生長因子酪胺酸激酶抑制劑(EGFR TKI),如gefitinib(商品名Iressa)、erlotinib(商品名Tarceva),反應特別好。然而事實上並非所有的突變都對酪胺酸激酶抑制劑有反應,有敏感性突變(sensitive mutations)和抗藥性突變(resistant mutations),但幸運的是絕大部分的突變(大於90%)是屬於敏感性突變,而85%的突變集中於exon 19 deletion(占45%)與exon 21 L858R點突變(占40%),而這些敏感性突變都傾向喜歡與getinib、erlotinib結合,與ATP的結合能力較差,所以可以阻斷酪胺酸激酶的活化(圖3)(16),對於非小細胞肺癌,東方人似乎有得到較多的眷顧,因為統計上,所有的東方非小細胞肺癌的病人,約有30-40%帶有EGFR突變,相反的西方人只有10%左右。


  在一些比較早期的研究,如ISEL、BR.21,發現東亞地區、不吸菸、女性、組織型為腺癌等特性,與GFR突變有強烈相關。60-80%的東亞不吸菸的腺癌病人帶有EGFR突變,而北美及歐洲地區則低許多,大約為30-50%,因此整體來說,東方人對酪胺酸激酶抑制劑反應較好。


  接著,許多研究(包括IPASS、WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、EURATAC)針對這群EGFR突變的病人,隨機分組成酪胺酸激酶抑制劑或傳統化療(含白金, platinum doublet),發現酪胺酸激酶抑制劑其反應率(response rate)倍增,無病進展存活期明顯較好,然而整體存活沒有差別(17)。也因為這些研究,目前非小細胞肺癌的病人若是帶有EGFR敏感性突變,標準的第一線藥物就是酪胺酸激酶抑制劑。看起來酪胺酸激酶抑制劑似乎大獲全勝,但是即使是帶有EGFR敏感性突變的病人,還是有將近30%對酪胺酸激酶抑制劑沒有反應,而且幾乎所有本來對酪胺酸激酶抑制劑有反應,最後還是會產生抗藥性。而非小細胞肺癌的抗藥性機轉,也分為原發性抗藥性和續發性抗藥性。原發性抗藥性機轉,主要有:(a)原本就帶有的抗藥性突變(de novo resistant EGFRmutation),常見的為exon 20 insertion,而T790M較少見;(b)肝臟代謝酵素cytochrome P450,特別是CYP3A4、CYP1A1與erlotinib的代謝很有關連,當因為藥物、環境或是基因多型性(polymorphism)的關係,導致CYP3A4、CYP1A1過度活化,則erlotinib血中濃度便會下降,產生抗藥性;(c)促細胞凋亡因子的表現減低或是不表現,無法引發細胞凋亡;(d)還是有許多病患帶有其他的突變,如PIK3CA、ALK、ROS1、RET、HER2、KRAS、BRAF、MEK1等,當然表皮生長因子
酪胺酸激酶抑制劑是沒有效的(16)。


續發性抗藥性有:(a)產生另外的突變點(secondsite EGFR mutations),其中最常見的就是T790M突變;(b)由於腦血障壁的因素,酪胺酸激酶抑制劑在中樞神經系統的濃度一般只有周邊血的1-5%而已,有三分一使用酪胺酸激酶抑制劑的病人,最終會發生中樞神經系統的轉移;(c)經由其他分子活化EGFR訊息傳遞路徑,約有5-10%的病人MET基因過度表現(METamplification),而MET會與ERBB3結合,活化EGFR下游的傳導路徑,因而繞過了EGFR;(d)少於5%的病人會有組織學轉型的現象,最常見的是轉成小細胞肺癌(small cell lung cancer),因而產生抗藥性,轉型的原因目前並不清楚(18)。


  學者對於非小細胞肺癌的抗藥性也是做了許多努力,包括第二代、第三代酪胺酸激酶抑制劑,或是用多種藥物的組合,但目前為止都還沒有重大的突破。然而必須強調再次切片的重要性,因為還是有少數的抗藥性機轉,如MET基因過度表現、PIK3CA突變,是有藥物可以提供治療的。


結語
  以上的介紹,由癌症的發展史到抗藥性機轉的多樣性,以及最後不同癌症的抗藥性機轉的研究和突破困境的策略,可以發現癌症還是略勝一籌。所謂「知己知彼,百戰百勝」,唯有透過對抗藥性機轉的深入研究,才有機會破解它。然而可以想見的是,抗藥性機轉的複雜性,有如一卷綿密的漁網,需要努力的抽絲剝繭才有機會釐清彼此的關聯性,也才有機會在這場戰爭中取得勝利。


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