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乳癌化學治療之新趨勢:標靶療法和免疫療法

張金堅(台大醫院外科部主任)

   在化學療法治療癌症的演變過程,大體而言,西元一九六○年代著重於晚期而且是轉移性乳癌,一九七○年代則著重於癌症術後之輔助性治療,一九八○年代則偏 重於用導入性化療在無法手術之局部晚期乳癌(或稱新輔助性化療),及至一九九○年代則考慮利用藥物進行癌症預防,到了二十世紀末及二十一世紀初,隨著癌症 分子生物學及基因體醫學的進展,乳癌的預防、診斷及分類都有許多新的發現,在治療上,則量身訂做及個人化之化學治療應運而生,每個癌症病人之基因表現及預 後因子各有差異,因此如何直接阻斷腫瘤細胞的生長繁殖,而不致傷害或破壞正常細胞,已是治療新趨勢,也就是直接針對標的物(癌細胞)進行破壞,即所謂的標 靶療法。

標靶療法大別分二類
  到目前為止,標靶療法大致可分為二項,第一是單株抗體,第二是酵素抑制劑,所謂單株抗體是針對癌細胞表面有過度表現,或與正常細胞不一樣的特殊表面抗 原,藉此製造出對抗此特殊抗原的特殊單株抗體,使用此單株抗體進入體內與此等特殊抗原結合,激發免疫系統,進而殲滅癌細胞,例如大約有二十五%至三十%的 乳癌病人體內有一種人體上皮生長因子的接受器,叫做HER-2, 目前使用賀癌平(Herceptin),其學名trastuzumab就是選擇性作用在此接受器上,阻止乳癌細胞繼續增生,達到療效。

  具體而言,Trastuzumab攻擊的目標是在乳癌細胞上過度表現的HER2接受體(係一種上皮生長因子接受體),這種HER2過度表現的現象,一來可以像腋下淋巴結侵犯一樣做為乳癌病人的復發預後偵測因子(prognostic factor),再來也可以像荷爾蒙接受體(ER/PR)的陽性表現一樣,做為單株抗體治療有效與否的指標(predictive factor)

   對於早期乳癌,以手術根除原發腫瘤後的病人而言,過度表現的HER2接受體代表著較高的復發率及較差的存活機率。對於晚期已接受過各種抗癌治療的乳癌病 人,較早的臨床研究顯示仍有百分之十五的患者單用Herceptin即有顯著的治療反應。而Herceptin併用化學治療於轉移性乳的患者也證實可以改 善病人的存活。這些發現促使美國食品及藥物管理局(FDA)核准了Herceptin於晚期乳癌且HER2過度表現之患者使用。也讓Herceptin成 為第一個成功使用於乳癌的癌症分子標靶治療。Herceptin的使用相較於傳統化學治療,病人有較好的耐受度及生活品質,但臨床使用的經驗也發現 Herceptin會造成部分病人產生心臟毒性。除了晚期的乳癌患者可以使用Hercepitn,現在也有進行中的前瞻性臨床研究(NSABP B31等)來評估Herceptin使用在較早期患者術後做為輔助性治療以減低復發機率的可能性。
HER2接受體亦稱為erbB-2接受體,是屬於一個上皮細胞生長因子接受器家族(erbB family)的一份子。erbB家族共有四個成員,erbB1, erbB2, erbB3, erbB4,它們都經由類似的細胞內反應而造癌細胞生長的效果,現在也有一個新的分子藥物CI-1033可以攻擊抑制所erbB家族的酪胺酸磷?,以此達 成抑制乳癌的的效果。第一期的臨床研究中有百分之三十的病人疾病可以到控制。

   另一個Herceptin使用的研究方向是和化學治療藥物併用。其中太平洋紫杉醇(Paclitaxel)和Herceptin併用,由於在第三期臨床 研究發現這個治療組合比起單獨使用化療有較高的腫瘤反應率及較好的病人存活。所以已經由美國FDA批准為轉移性乳癌的第一線治療處方。而 Herceptin併用其它的化學治療藥物如歐洲紫杉醇(docetaxel),滅癌平(Vinorelbine),俗稱小紅苺的 anthracycline類藥物,及白金類(Platinum)藥物也都正在進行積極的臨床研究中。

  過度的血管新生現象(neovascularization)是許多侵犯性癌症共有的現象。過度的血管新生造成癌細胞容易擴散,也因此危及病人的存活。前述HER2過度表現的乳癌,也被發現有過度血管新生的現象。而促進血管新生的分子VEGF (Vascular endothelial growth factor)及其在癌細胞上的接受器VEGFR (VEGF receptor),也因此成為乳癌的分子及單株抗體治療新標的。其中對抗VEGF的單株抗體(rhuMAb-VEGF) 已完成第二期臨床試驗,研究發現有百分之十七的轉移性乳癌患者腫瘤可以得到控制。

   至於第二項標靶療法就是所謂酵素抑制劑療法,此為癌症新近治療的一大突破,當體內的特定表皮生長因子與癌細胞之特定表皮生長因子接受器結合後,則會在細 胞內發展出一種酵素叫酪胺激?酵素,此種酵素會激發腫瘤細胞複製、增生,甚至促進附近血管新生或轉移至他處,也可使腫瘤細胞不至於凋零死亡,如果我們研發 出此等酵素的抑制劑,則可抑制酵素的產生,進而達到抑制腫瘤生長的療效,目前肺癌病患口服的Iressa即是其中之一,其他在乳癌,像HER2接受體下游 傳訊分子,也是一種酪胺酸?的抑制,叫Emodin, 在前臨床研究(preclinical study)中也有顯著的效果。

   上述這二種療法確能精準攻擊腫瘤細胞,但它並不是百分之百有效仙丹,有的患者也會出現抗藥性,而且癌細胞的變異往往具有多樣性,影響細胞複製及轉移的因 素非常複雜,而且是多種因素所形成,若阻斷了其中一個因素,癌細胞可能另尋他路苟且偷生,那麼治療效果就大打折扣,不過標靶療法確實提供一種嶄新的治療方 向,目前已有其他類似藥物,將來也一定會有新藥相繼研發問世。

免疫療法亦是化療新方向
  免疫療法,顧名思義,乃利用免疫的方法,提供治療乳癌之一種途徑,一般分為主動與被動免疫療法。以疫苗來讓病人對癌細胞“免疫“一直是許多臨床癌症醫 師與科學家的夢想。上述用Herceptin等這一類的單株抗體來治療癌症病人,以免疫學的觀點稱為被動免疫。而如流感疫苗一般給予抗原刺激而讓病人主動 產生免疫力的方法稱為主動免疫。既然HER2的接受體蛋白是一個辨識乳癌細胞的有效標記,那麼設計一個針對乳癌細胞的“HER2癌症疫苗“似乎便是一個合 理的抗癌之道。目前HER2乳癌疫苗的研究仍在第一期臨床試驗的階段,期待能有更多臨床有用的新發現可以被陸續發展出來以造福眾多的乳癌患者。

   除了產生抗體來對抗原的“體液免疫(humoral immunity)“以外,人體還有一個重要的免疫力即“細胞性免疫(cellular immunity)“。細胞免疫在乳癌細胞抗癌治療的反應上似乎也扮演了一定的角色。自然殺手細胞(Natural-Killer cell;NK cell)在細胞免疫中是一個重要的成員。以Herceptin治療乳癌為例,Hercepin在結合到乳癌細胞上的HER2接受體後,便會啟動所謂的“ 抗體依賴性細胞毒殺作用(antibody-dependent cell cytotoxicity;ADCC),而ADCC的重要作用細胞即是自然殺手細胞-NK細胞。所以加強NK細胞的作用便合理的成為抗癌治療下的一個研究 方向。目前已有一些前臨床研究在測試以免疫細胞刺激劑IL-2加強NK細胞即是自然殺手細胞-NK細胞。所以加強NK細胞的作用便合理的成為抗癌治療下的 一個研究方向。目前已有一些前臨床研究在測試以免疫細胞刺激劑IL-2加強NK細胞功能對癌細胞存活的影響。一個著名的癌症研究合作組織?CALGB更已 經進行第一期臨床研究,測試併用IL-2和Herceptin在HER2過度表現的腫瘤病人的使用毒性和臨床效果。

  抗荷爾蒙治療藥物tamoxifen在乳癌治療上一向佔有重要的地位。而研究發現一些對tamoxifen使用無效的病人,其腫瘤細胞的一個分子TGF-β表現較強。目前亦有一些前臨床研究測試抗TGF-β單株抗體對乳癌細胞存活的影響。

   總體而言,不論是早期或晚期的乳癌患者,除了傳統的手術,放射線治療以及化學治療外,單株抗體治療等新一代的藥物治療已成為病人新增的治療選擇。隨著許 多臨床或基礎醫學的研究結果日漸累積,臨床癌症醫師也將更廣泛且更恰當的使用這個抗癌新武器,從而造福更多之乳癌患者。

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