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淺談遺傳性乳癌與乳癌基因

張金堅(台大醫院外科部主任)

   近年來, 由於飲食西化、晚婚或未生育的結果,乳癌的發生有日漸增加的趨勢。在台灣,每年有超過四千個新生病例。不僅發生率僅次於子宮頸癌,八十五年起,死亡率甚至 已經超越了子宮頸癌。此外,台灣乳癌的好發年齡在40~50歲之間,大約較歐美年輕十歲左右,顯示國人的乳癌與遺傳的關聯可能較歐美國家來得密切,如何釐 清是乳癌相關基因在台灣乳癌發生上所扮演的角色,當有助於遺傳性乳癌的早期發現早期治療。

   在西元一九九四年,乳癌基因(BRCA1及BRCA2)相繼被發現,也造成相當之震撼,算是乳癌研究的一件大事。事實上BRCA1及BRCA2都是屬於 腫瘤抑制基因,如果正常的話,它的功能在於產生一些蛋白質,而可以抑制乳腺細胞之不正常生長,使得乳腺細胞該生長就生長,不該生長就會停止,因而乳腺細胞 之生長井然有序,不致脫序而變成乳碰。大體而言BRCA1之基因是位在第十七染色體,是由Hall及Miki之研究團隊在一九九四年發現而15個月後 Richard Wooster及Michael Strattar等發現。BRCA2是在第十三染色體,如果BRCA1或BRCA2有突變的話,則可能變為乳癌或卵巢癌,據統計,在家屬中有人得乳癌,其 一等親之婦女,如有BRCA1之突變則其得乳癌之機會高達百分之八十五,另外,其在七十歲以前,得卵巢癌之機會亦高達百分之二十至六十五%,至於 BRCA2亦有類似情形。
目前,歐美學都一致認為,如果在家族中有得到乳癌,而且有BRCA1或BRCA2等基因變異,其一等親之婦女一定要接受有關BRCA1或BRCA2之基因篩檢。

  在基因篩檢中,如果証實有BRCA1及BRCA2基因突變時,到底如何處理呢?在美國,仍無一致的看法。但由於乳癌基因篩檢會衍生下列的問題,值得我們深思與重視:

(1) 基因檢測結果是否帶來病患之焦慮與不安?
(2) 基因篩檢結果,是否要隱密?如保險公司取得資料,是否拒保或提高保費?在美國因基因檢測陽性(約13%)被解聘,約22%被拒保,有些被提高保費,但在美 國禁止保險公司要求檢測資料,同時禁止提高保險額。
(3) 是否因檢測結果,受到歧視或職業上之不平等待遇?
(4) 基因篩檢後之行為是否偏於正向?如接受更嚴謹之定期檢查,或進行預防性乳房或卵巢切除?

  所以,乳癌基因篩檢仍然存有諸多複雜問題,個人認為我們國內應建立BRCA基因檢測之技術,並積極推行,以完成自已國內之資料,同時要訓練足夠之遺傳諮詢人員。
BRCA1或BRCA2基因是自體顯性遺傳,如果乳癌家族中有成員被發現帶有此突變基因,則家族中其他成員不論男女都有50%的機會帶有此基因;雖然 BRCA1/2引發的乳癌佔所有乳癌的比率不及5%,小於40歲的早發性乳癌則有10%與兩者有關。基於乳癌基因的高致病率,如何發現帶有突變基因的個人 或家族,便成為乳癌防治上的重要課題。根據英美的研究,帶有BRCA1/2突變基因在一般婦女的盛行率介於1/152~1/833;然而,在臨床上欲大規 模實際檢測乳癌基因卻有其難處,除了盛行率不是非常高之外,BRCA1是一個相當大的基因,包含5592個核甘酸序列,1863個氨基酸,不僅如此,它由 24個表現基因序列(exon)所組成,分佈在體染色體17q12位置上一段超過十萬個核甘酸的序列中,BRCA2的基因比BRCA1還大;在基因檢驗上 所面對的另一個難題是:BRCA1/2的基因突變絕大多數不是大段基因的缺失,而是少數幾個或單一核甘酸的突變所引起的,而且不同家族中之突變點不盡相 同,目前已發現三百多種不同之突變點。

   針對此類基因突變的檢測,DNA序列介析乃是最準確且最重要的,但是其高昂之費用使得此項基因檢驗無法普及,但是其高昂之費用使得此項基因檢驗無法普 及,只能停留在研究階段而無法提供於臨床服務。如何偵測序列中微小之變異,乃變得極為關鍵,而目前新近發展出之DNA突變分析儀(Denaturing High-Performance Liquid Chromatography, DHPLC)乃利用自動化之偵測來找出微小甚至是單一核甘酸之突變,基於其敏感度高,有效率且較不昂貴之特性,將其合併DNA序列分析運用於基因檢驗之臨 床服務.可成為大規棋篩撿未如突變點之有力工具,並能將相關費用降至可被接受之程度。根據文獻研究報告及木院之經驗,運用DNA突變分析儀(DHPLC) 於BRCA1/2之基因檢驗上,其偵測突變點之敏威度高達95%以上。目前已有愈來愈多之歐美醫學中心將此項技術運用於BRCA1/2基因檢驗中,如同 DNA序列分析一般,成為常規之基因檢驗工具。

   有鑑於此,針對RRCA1/2之基因突變,檢驗其突變點之存在,乃具有其重要性及必要性,來幫助那些具有家族性乳癌病史之成員,找出其突變點之存在,或 是找出那些已知有BRCA1或BRCA2突變基因之乳癌高危險發生率家族中其他成員是否為帶因者,也就是說,基因檢驗可以幫助我們找出這些高危險家族中之 真正高危險群。另外對於已罹患乳癌之患者,若檢驗出具有BRCA1/2之基因突變 ,更應嚴密的追蹤以提早發現可能發生之另一側乳癌,及罹患其他癌症如卵巢癌之可能性。

   一旦有下列情況時,代表其所罹患癌症可能與BRCA1/2之基因突變有關連,屬於高危險群,強烈建議必須接受乳癌RRCA1/2的基因檢驗: 1) 家族中有同一人先後罹患乳癌及卵巢癌,2)家族中有二個或二個以上成員在50歲前罹患乳癌,3)家族中有男性罹患乳癌。另外,早發性乳癌之患者亦屬於高危 險群,也應該接受乳癌基因檢驗。當然,在情況許可下,基於預防醫學之觀點,實更應提供此項基因篩檢服務於一般健康婦女。

   在一些先進國家,尤其是美國和德國,目前已有一些專門中心,已提供此項篩檢BRCA1/2基因突變之臨床服務。但大部分之國家,基於此項檢驗仍是非常先 進及繁瑣耗時,且發用高昂,故仍停留在研究階段,接法將其普及於臨床服務。在台灣,臺大醫院至目前已成功利用DNA突變分析儀此先進技術,由十一個台灣本 土具家族性乳癌病史之家族中,正確檢驗出五個不同種顆之突變點,分別使屬於BRCA1及BRCA2之突變,而被確認之新突變,亦正隨著檢驗工作之不斷進行 而累積增加。臺大醫院基於為嘉惠更多病患之故,因此率先亞洲地區推出此項BRCA1/2之基因檢驗服務,以期對乳癌防治有所貢獻。

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