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乳癌化學治療新趨勢 ─ 標靶療法和疫苗免疫

張金堅(台大醫院外科部主任)

   我多年來一直從事乳癌研究和臨床的工作,可是從長時間的觀察發現,大約每隔十年,乳癌多元治療中之化學療法就有一次明顯的變革。一九六○年代著重於晚期 而且是轉移性乳癌的治療,一九七○年代則著重於癌症術後的輔助性治療,一九八○年代則偏重在研究局部晚期乳癌病人,無法手術時,使用導入性化療的治療方法 (或稱新輔助性化療),一九九○年代則考慮利用藥物進行癌症預防,到了二十世紀末及二十一世紀初,量身訂做及個人化之化學治療應運而生。隨著癌症分子生物 學及基因體醫學的進展,乳癌的預防、診斷及分類都有許多新的發現,在治療上,醫界目前最熱門的方向就是利用免疫學的理論來對抗癌症,而且己經有了具體成 果。

主動和被動免疫
  免疫治療可以分成主動免疫和被動免疫兩種型式。主動免疫是指讓病人自主性的產生抗體來對抗癌症,癌症疫苗是最好的例子;被動免疫則是指讓抗體藥物進入 人體後,對抗癌症細胞抗原的治療方法,目前醫界所稱的「標靶療法」,就是利用被動免疫的原理來治療癌症。標靶療法是指找出癌症抗原,再針對這種抗原發展出 單株抗體,抗體進入人體後,會自動尋找它的抗原,彼此發生反應,產生治療效果。這種自動尋找抗原的行動,好像巡曳飛彈自行尋找標的物摧毀的道理相同,因此 稱為標靶療法。

  就目前醫學發展來說,被動免疫已經有很大的進展,醫界針對每個癌症病人之基因表現及預後因子的差異,利用標靶療法直接阻斷腫瘤細胞的生長繁殖,而不致傷害或破壞正常細胞,已是治療新趨勢。

兩種不同的標靶療法
  所謂的標靶療法,也就是直接針對癌細胞(標的物)進行破壞的一種治療方法。到目前為止,標靶療法大致可分為二項,分別是單株抗體和酵素抑制劑兩種療法。

單株抗體療法
  所謂單株抗體療法是針對癌細胞表面有過度表現,或與正常細胞不一樣的特殊表面抗原,藉此製造出對抗此特殊抗原的特殊單株抗體,使用此單株抗體進入體內 與此等特殊抗原結合,激發免疫系統,進而殲滅癌細胞。

   根據統計,大約有二十五%至三十%的乳癌病人體內,有一種人體上皮生長因子的接受器,叫做HER-2。HER2接受體亦稱為erbB-2接受體,是屬於 一個上皮細胞生長因子接受器家族(erbB family)的一份子。erbB家族共有四個成員:erbB1、erbB2、erbB3、erbB4,它們都經由類似的細胞內反應,而造成癌細胞大量和 快速生長的效果。因此,HER2可以做為乳癌病人的復發和預後偵測因子(prognostic factor)。當醫師測知HER2有過度表現的現象時,我們可以依據這樣的結果,推測乳癌病人的復發和預後情況可能比較不樂觀。換句話說,如果HER2 過度表現時,病人的復發機率可能就比HER2沒有表現的病人來得高,那麼病人的預後當然比較不樂觀。

單株抗體藥物trastuzumab已用於臨床治療
  根據相同的理論,醫界針對HER2的特性,進一步的找出對抗HER2抗原的特殊單株抗體、製成藥物來阻止乳癌細胞的發展,達到治療的效果。目前醫界已 經使用的一種重要藥物,叫做賀癌平(Herceptin),學名為trastuzumab,就是針對HER2接受體的單株抗體藥物,直接發揮作用在 HER2接受器上,阻止乳癌細胞繼續增生,達到抑制乳癌的療效。Trastuzumab這種單株抗體藥物進入人體後,它會尋找與它相配對的抗原細胞,也就 是在乳癌細胞上過度表現的HER2接受體,抗體藥物和抗原細胞結合後,會使癌細胞無法增殖,產生明確的治療效果。因此HER2之表現與否也可以成為治療效 果的指標(predictive factor)。

   經過手術切除原發腫瘤後的早期乳癌病人,如果發現過度表現的HER2接受體,代表有較高的復發率及較差的存活機率。對於晚期已接受過各種抗癌治療的乳癌 病人,較早的臨床研究顯示,仍有百分之十五的患者單用Herceptin後,即有顯著的治療反應。進一步將Herceptin併用化學治療於轉移性乳的患 者,也證實可以改善病人的存活率。美國食品及藥物管理局(FDA)根據這些研究結果,首度核准的單株抗體藥物Herceptin,主要用於晚期乳癌、而且 是HER2過度表現之乳癌患者。因此,Herceptin成為第一個成功使用於乳癌的癌症分子標靶治療藥物。

   相較於傳統化學治療,Herceptin對病人有較好的耐受度及生活品質,但臨床使用的經驗,也發現Herceptin會造成部分病人產生心臟毒性。除 了晚期的乳癌患者可以使用Hercepitn,現在也有進行中的前瞻性臨床研究,評估Herceptin使用在較早期的乳癌患者,手術後使用 Hercepitn做為輔助性治療,以減低復發機率的可能性。

   另一個Herceptin使用的研究方向是和化學治療藥物併用。其中太平洋紫杉醇(Paclitaxel)和Herceptin併用,由於在第三期臨床 研究發現,這個治療組合比起單獨使用化療有較高的腫瘤反應率及較好的病人存活。因此,美國FDA已經批准太平洋紫杉醇(Paclitaxel)和 Herceptin併用,做為轉移性乳癌的第一線治療處方。而Herceptin併用其它的化學治療藥物,如歐洲紫杉醇(docetaxel),滅癌平 (Vinorelbine),俗稱小紅苺的anthracycline類藥物,及白金類(Platinum)藥物也都正在進行積極的臨床研究中。除了 Hercepitn之外,現在也有一個新的分子藥物CI-1033,可以攻擊抑制erbB家族的酪胺酸磷?,以此達成抑制乳癌的的效果。第一期的臨床研究 中,有百分之三十的病人疾病可以得到控制。

酵素抑制劑療法
  酵素抑制劑療法是另一種標靶療法,也是癌症治療的一大突破。當體內的特定表皮生長因子與癌細胞之特定表皮生長因子接受器結合後,則會在細胞內發展出一 種酵素、名稱為「酪胺激?酵素」,此種酵素會激發腫瘤細胞複製、增生,甚至促進附近血管新生或轉移至他處,也可使腫瘤細胞不至於凋零、死亡。換句話說,這 種酵素是「壞東西」,我們必需想辦法殺死它們,才能減緩癌細胞的發展。

  因此醫界正在尋找這個酵素的剋星--也就是酪胺激?酵素的抑制劑,進而達到抑制腫瘤生長的療效。目前肺癌病患口服的Iressa,即是針對肺癌的酵素抑制劑,針對乳癌的酪胺酸?的抑制劑,叫Emodin,已有醫學報告指出,在前臨床研究(preclinical study)中,Emodin也有顯著的效果。

新療法有效、但仍有未確定性
  上述這二種療法確實為醫界帶來抗癌的新希望,但它並不是百分之百有效仙丹。有的患者會出現抗藥性,而且癌細胞千變萬化,難以預測,影響人體細胞複製及 轉移的因素非常複雜,而且是多種因素所形成,若阻斷了其中一個因素,癌細胞可能另尋他路捲土重來,治療效果就會大打折扣。面對這麼多的不確定性,但是標靶 療法確實提供一種嶄新的治療方向,成為醫界治療癌症的新希望,將來也一定會有新藥相繼研發問世。

主動免疫療法之路仍然漫長
  主動免疫是以疫苗進入人體後,讓病人自己產生抗體,產生對癌細胞“免疫”的效果,這一直是許多臨床癌症醫師與科學家的夢想,希望有一天如流感疫苗一 般,給予抗原刺激而讓病人主動產生免疫力,就可以避免發生癌症。

  HER2的接受體蛋白是一個辨識乳癌細胞的有效標記,那麼設計針對乳癌細胞的「HER2癌症疫苗」,似乎是一個合理的抗癌之道。目前HER2乳癌疫苗的研究,仍在第一期臨床試驗的階段,必需等各期臨床實驗的結果,才能知道乳癌疫苗的免疫效果,因此目前還言之過早。

  主動免疫除了自己產生抗體來對抗抗原的「體液免疫(humoral immunity)」以外,人體還有一個重要的免疫力即「細胞性免疫(cellular immunity)」。細胞免疫的觀念中最重要的一種細胞就是所謂的「自然殺手細胞」(Natural-Killer cell; NK cell)。這種細胞是細胞免疫中重要的成員。

  以Herceptin治療乳癌為例,Hercepin在結合到乳癌細胞上的HER2接受體後,便會啟動所謂的「抗體依賴性細胞毒殺作用(amtibody-dependent cell cytotoxicity;ADCC)」,而自然殺手細胞是殺死ADCC的重要作用細胞,所以加強分泌殺手細胞,也是抗癌治療下的一個研究方向。

   自然殺手細胞是免疫系統的重要戰士,在身體內扮演第一線的防衛工作,對抗外來的異物和病毒。殺手細胞也是淋巴細胞的一種形式,事實上,淋巴細胞中約有百 分之五到十六屬於殺手細胞,主要功能是去抵抗和殺死病毒及癌細胞。自然殺手細胞相當有趣,它們面對體內各種細胞時,會選擇它們的目標來摧毀。正常狀況時, 它們先認識所有正常細胞的標幟,一旦發現「壞人」(病毒及癌細胞),身上沒有正常細胞的標幟時殺手就要展開攻擊行動,因此醫界認為如能刺激殺手細胞的分 泌,或許可以增加強大火力,一舉殺死體內的癌細胞。

   目前已有一些前臨床研究,用一種稱為IL-2的免疫細胞刺激劑,刺激分泌自然殺手細胞,再進一步瞭解增加分泌殺手細胞後,是否可以減少癌細胞的數目。美 國一個著名的癌症研究合作組織,CALGB已進行第一期臨床研究,測試併用IL-2和Herceptin在HER2過度表現的腫瘤病人身上的臨床效果及藥 物毒性的問題。

  此外,值得一提的是,抗荷爾蒙治療藥物tamoxifen在乳癌治療上一向佔有重要的地位。而研究發現一些對tamoxifen使用無效的病人,其腫瘤細胞的一個分子TGF-β表現較強。目前亦有一些前臨床研究測試抗TGF-β單株抗體對乳癌細胞存活的影響。

   總體而言,不論是早期或晚期的乳癌患者,除了傳統的手術,放射線治療以及化學治療外,單株抗體治療等新一代的藥物治療,已成為病人新增的治療選擇。隨著 許多臨床或基礎醫學的研究結果日漸累積,臨床癌症醫師也將更廣泛且更恰當的使用這個抗癌新武器,從而造福更多之乳癌患者。

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