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乳癌腫瘤微環境簡介

 

張景明1  張金堅2

澄清醫院中港院區血液腫瘤科1

澄清醫院中港院區外科2

前言

    在過去幾十年來,人類對於癌症的研究,主要都集中在腫瘤細胞本身,發現許多腫瘤細胞的基因學(genetic)或表觀基因學(epigenetic)的改變,而這些改變則驅動著腫瘤的進展。然而近年來,許多研究發現,細胞外基質(extracellular matrix, ECM)與間質細胞(stromal cells),與腫瘤細胞間有許多的相互作用,而這些相互作用與腫瘤的進展有很大的關聯性,這些腫瘤細胞以外的細胞與物質統稱為腫瘤的微環境(tumor microenvironment, TME)

乳癌腫瘤微環境的最新研究與應用

    近年來乳癌腫瘤微環境的研究,特別聚焦在腫瘤浸潤淋巴球的研究與應用。

    早在1992年,芬蘭科學家Aaltomaa研究498位乳癌病人,他發現高惡性度、快速生長的腫瘤,腫瘤浸潤淋巴球較多的病人,相較於腫瘤浸潤淋巴球較少的病人,其復發率較低,乳癌相關存活率較好。Aaltomaa便認為乳癌應該存在著有效的免疫抗腫瘤機轉,只是當初並無法提出明確的解釋。

 

    2009年,德國病理醫師Denkert,根據兩個乳癌先導性化療的研究,GeparDuoGeparTrio,共1058位病人,在化療前先取得病理切片檢體,以H&E染色判讀腫瘤浸潤淋巴球的比例。結果發現所有的病人,經過先導性化療後,其病理完全緩解率(pathologic complete response, pCR)12.8%,但若是腫瘤浸潤淋巴球的比例超過10%,則其病理完全緩解率便可達31.1%;假若腫瘤浸潤淋巴球的比例超過60% (又稱為lymphocyte-predominant breast cancer, LPBC),則病理完全緩解率更高達41.7%,而相反的沒有腫瘤浸潤淋巴球的腫瘤,其病理完全緩解率很低,只有2.8%

    2013年底,聖安東尼奧乳癌研討會,發表了3篇有關乳癌腫瘤浸潤淋巴球的研究。其中一篇是Denkert醫師根據GeparSixto的研究 (GeparSixtoHER2陽性與三陰性乳癌先導性治療的研究),分析580位病人的腫瘤浸潤淋巴球,發現不論是HER2陽性或三陰性乳癌,腫瘤浸潤淋巴球越高的病人,其對先導性治療的反應(即病理完全緩解率)則越好。另一個Adams醫師的研究,他分析的ECOG 2197ECOG 1199兩個三陰性乳癌進行輔助化療的研究,也有類似的發現,每增加10%的腫瘤浸潤淋巴球,則可以減低18%遠端復發的機率,降低19%死亡率,且有統計學上的意義。

    3篇研究是澳洲的Loi醫師發表,她分析FinHER試驗中HER2陽性病人的檢體,發現若是病人的腫瘤浸潤淋巴球超過50% (註:與前面Denkert醫師略有差異),則越有可能因為接受輔助賀癌平(Herceptin)(為一抗HER2單株抗體)而得到好處,每增加10%腫瘤浸潤淋巴球,則會因賀癌平(Herceptin)而降低18%的遠端復發率。由此可觀察出,賀癌平(Herceptin)的治療效果除了直接的抗腫瘤效果外,可能也與腫瘤微環境的免疫調節有關連。於是Loi醫師更進一步分析與免疫相關基因的RNA,將免疫基因分成抑制腫瘤(anti-tumorigenic)、促進腫瘤(pro-tumorigenic,即免疫抑制基因)兩組,結果發現腫瘤浸潤淋巴球越多,則免疫抑制基因(CTLA-4PD-1)的表現越高,且免疫抑制基因的表現越高,則因賀癌平(Herceptin)治療受到的存活上的好處越多。以上似乎間接證明了賀癌平(Herceptin)可能也參與了免疫調節,解除了腫瘤微環境中的免疫抑制作用。更進一步,Loi醫師團隊在動物模式中,發現抗HER2單株抗體與抗CTLA-4或抗PD-1的藥物一起使用,的確有協同效應(syngegistic effect)(,這個發現值得科學家進行下一步的人體試驗。

    總之,腫瘤浸潤淋巴球除了可以當作是預後的指標(prognostic biomarker),也可以做為治療的預測指標(predictive biomarker),成為未來臨床試驗設計新概念的基礎。

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