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轉移性乳癌新進展

臺大醫院一般外科主治醫師/郭文宏

  近年來由於乳癌篩檢的普及和治療藥物的進步,使得在乳癌發生率節節高升的情形下,死亡率卻只有小幅增加,在歐美國家甚至自西元2000年以後,死亡率反而呈現逐年緩慢下降的趨勢;但仍有近三成的乳癌患者最終會發生復發轉移,終究因乳癌而死亡。

  標靶治療是這個世紀癌症治療發展的重點,多數用來治療固體癌,比如說乳癌、大腸癌、肺癌等。最近有兩種乳癌標靶治療新藥針對轉移性乳癌的重要臨床研究結果,發表於德州「聖安東尼乳癌研討會」,並同時刊登在非常有名之《新英格蘭醫學期刊》,一項是pertuzumab(商品名「奧密塔克」,Omnitarg)使用於第二型人體上皮因子受體(HER2)高度表現的轉移性乳癌;另一個是everolimus(商品名「癌伏妥」,Afinitor)用於荷爾蒙受體陽性的轉移性乳癌。被認為這是自一九九八年賀癌平問世以來,乳癌治療獲致的最重大進展。
  
HER﹣2陽性轉移性乳癌
  過去對於第二型人體上皮因子受體(HER2)過度表現型的乳癌投予單株抗體賀癌平(Herceptin)治療可有效提高病人的存活。然而,相當比例的病人最終還是會發生復發轉移。

  奧密塔克(Pertuzumab,Omnitarg)原是前列腺癌實驗用藥,是另一個抗HER2人源化單株抗體,與賀癌平在受體上作用位置不同,同樣有抑制上皮生長因子受體兩兩聚合的作用,在先前的第二期臨床試驗中,奧密塔克合併使用賀癌平兩種抗體結合治療,顯示出令人振奮的療效,藥物的安全性也能被病人接受,也因此進一步規劃更大型的驗證型第三期臨床試驗。

 

  CLEOPATRA是一項在美洲、歐洲及亞洲執行的臨床三期隨機分案雙盲試驗,探討在808位HER2陽性晚期乳癌病患治療上使用結合歐洲紫杉醇(docetaxel)和賀癌平(Herceptin)加上奧密塔克(Pertuzumab)或安慰劑為乳癌轉移後第一線治療結果上的差異。主要評估指標為獨立評估的無惡化存活率,次要的評估重點則包括整體存活率、反應比率及藥物使用的安全性。

  期中分析結果顯示,加上奧密塔克(Pertuzumab)可延緩癌症惡化大約半年的時間(PFS 18.5個月vs.12.4個月)。有加上奧密塔克(Pertuzumab)治療的病患所得到的無病進展存活率有強烈較好的趨勢(風險係數Hazard Ratio 的結果也顯示0.62;95%信賴區間,0.51~0.75, P<0.001),在此中期分析的結果也顯示加用奧密塔克有增加病患整體存活的明顯趨勢。雖然多加用一個單株抗體,但藥物安全性在兩組相似,沒有增加左心室收縮功能不全的機會,只有低嗜中性白血球引起的發熱及腹瀉率比例升高。

  相關藥廠己向美國聯邦食品暨藥物管理局(FD A)申請奧密塔克(Pertuzumab)的銷售許可,它專門針對HER2基因,賀癌平也以HER2為目標,但方法不同因此兩藥可以互補。由於此令人振奮的研究結果,在沒有增加心臟毒性下,有效延長病人存活,可能形成未來對於HER2陽性表現的轉移性乳癌治療的新標準。

荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌
  雖然HER-2陽性或三陰性乳癌的復發率較高,在由於絕大多數的乳癌都是荷爾蒙受體陽性的管狀型乳癌,在轉移性乳癌中所佔的比率還是最高。雌性荷爾蒙影響約三分之二的乳癌病患,促進乳癌細胞生長,像芳香環酶抑制劑這樣針對控制荷爾蒙和降低其分泌的治療藥物,是用在荷爾蒙接受體呈陽性(ER+)的乳癌患者身上;但是有許多乳癌患者 (幾乎所有的晚期乳癌病患或癌細胞已擴散的身體其他部位的病患) 可能對這種治療藥物產生抗藥性而失去治療反應,如果病患已經對賀爾蒙治療藥物產生抗性,再換第二種藥物的效果也是有限的,這種抗藥性的產生很有可能是來自mTOR訊息傳遞路徑的活化。

  最早mTOR的被發現是經由對Rapamycin這個藥物的研究而來,Rapamycin是經由一種土壤中的細菌(Streptomyces hygroscopicus) 所分離出的物質。研究發現Rapamycin具有抗生素(殺死細菌)、免疫抑制及抗腫瘤的作用。

  Rapamycin及衍生的新一代的相似結構物(例如Everolimus「癌伏妥」),藉由抑制mTOR這個蛋白質分子達到抑制細胞生長及細胞合成蛋白質,進一步達成抑制癌細胞生長,或促使癌細胞凋亡。Rapamycin 已經在實驗室中被證實可抑制許多癌細胞的生長,包括橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、肺小細胞癌、骨癌、胰臟癌、乳癌、攝護腺癌、白血病癌細胞及B細胞淋巴癌等。

  Everolimus(癌伏妥)是一種針對雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制物,原本為抗排斥藥物,用於治療幾種罕見癌症,可阻擋癌症擴散路徑。目前已經通過許可,用來治療腎臟癌和胰臟癌。這次這個第三期的臨床試驗(BOLERO-2),是設計來治療對荷爾蒙治療藥物產生抗性的晚期乳癌病患,這個試驗在24個國家執行,有724名試驗病患,平均年齡為62歲,其中50%的患者有內臟轉移,試驗的所有病患都曾經接受過芳香環酶抑制劑荷爾蒙治療, 包括 Anastrozole(阿美達錠)或Letrozole(復乳納);有些甚至接受過不只一線的荷爾蒙治療,48%的患者還使用過泰莫西芬(Tamoxifen),16%使用過(Fulvestrant)及68%病人接受過化學治療。

  實驗組使用諾曼癌素(Aromasin)搭配癌伏妥(Everolnme ,Afintor),對照組則為諾曼癌素加上安慰劑,實驗組及對照組以2:1的比例隨機分配,主要的評估指標為無惡化存活期,次要分析項目為總存活期,反應比率及藥物的安全性。

  這個試驗的中期分析結果,顯示結合口服標靶抗癌藥物“Everolimus”以及芳香環酶抑制劑(Exemestane)用來治療晚期乳癌的患者比起單服用芳香環酶抑制劑的患者的無惡化存活延長多達近七個月。因為結果良好,試驗時間比預期中的提早結束。合併服用雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTOR inhibitor) 的病患之無惡化存活期是10.6個月,比起單服用芳香環酶抑制劑的病患的無惡化存活率(4.1個月),多達6.5個月(危險係數,0.36;95%CI,0.27~0.47,P<0.001)。

  這一個試驗在治療上最常見的副作用為口腔炎、貧血、和呼吸短促,都跟前幾個 “Everolimus”的臨床試驗的副作用比較結果十分類似,並沒有其他嚴重的副作用產生。病患擁有一定程度的生活品質,這個結果令人興奮和期待, 非常有可能是未來轉移性乳癌病患新的治療選擇。

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