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乳癌先化療還是先開刀?

  一般而言,先導性化學治療的好處是在手術前盡量減少腫瘤大小與潰瘍(發炎)面積,使腫瘤較能順利切除,增加安全切除範圍及降低復發風險;同時減少大範圍切除可使乳房根除術轉變為乳房保留手術。在先導性化療結束後的手術可以較無侵犯性(invasive),例如腋下淋巴廓清術可以省略不做或由前哨性淋巴結切片(sentinel lymph node dissection, SLND)來取代(不包括化療後腋下淋巴仍持續存在的病人),以增加後續乳房重建機會,並減少手術前潛在微量轉移 (micrometastasis) 的可能。
  另一方面,藉由先導性化學治療可以得知該病人腫瘤細胞對於化學治療之敏感性,以避免手術後輔助性化療,因為已經沒有可測量大小(measurable)的腫塊而盲目投藥的缺點!這也是現今對於新藥療效常使用的臨床研究之重點;另外值得一提的是,雖然現在已有很多的病理標記(如荷爾蒙受體,Her2/neu或Ki-67基因表現,腫瘤分化程度)可以大致預測化學治療敏感性,然而目前並沒有單一準確的生物標記可以做此臨床應用,相關之研究也在進行當中。

  至於先導性化學治療究竟是否能有助於病人的存活,一直是個爭論與研究的重點:從1998到2003年相繼發表的臨床試驗(NSABP B-18,EORTC 10902,NSABP B-27)證實在先導性化療的部份,除了增加乳房手術的切除率與乳房保留手術率之外,達到病理完全緩解(PCR,pathological complete remission),也就是由顯微鏡檢查已完全沒有腫瘤細胞,確實有較佳的預後;而最新發表的追蹤報告顯示無病存活率與整體存活率在有達到病理完全緩解之病人,確實明顯地優於沒有達到病理完全緩解者。所以,先導性化學治療的目標除了增加乳房保留手術率之外,也應追求病理完全緩解。
  下列情況是目前公認較適合做先導性化療的適應症:
1.腫瘤已併發潰瘍,轉移性結節,且呈現發炎性乳癌者。
2.腫瘤大於5公分。
3.介於2~5公分的腫瘤,而病人有意願要做乳房保留手術者。
4.腋下淋巴很多且較固定,不易移動者。

先導性化學治療的藥物選擇
  在過去的隨機及非隨機性研究多使用含小紅莓(Anthracycline,如Doxorubicin或Epirubicin)為主的化療配方,在20世紀後期開始廣泛使用紫杉醇(如Paclitaxel及Docetaxel)於乳癌治療,也開始研究於先導性化學治療中加入紫杉醇,經交叉整理分析(meta-analysis)證實,加入紫杉醇能提高腫瘤反應及病理性完全緩解的機會;然而在術前的先導性化學治療,以加強密集型的注射給藥(dose-dense)、是否可以以紫杉醇取代小紅莓、或是給藥的方式改變(紫杉醇與小紅莓同時給藥或先後給藥),目前皆無定論,但可以確認的是:加上紫杉醇能提高病理性完全緩解率與改善存活率。另外,在三陰型(Triple-negative)乳癌,原本就對於化學治療有較荷爾蒙受體陽性病患較高之反應率,尤其加上使用鉑類藥物(如Cisplatin)也更能提升治療效果。
  此外,先導性化學治療加上標靶治療,也是自上個世紀末開始乳癌治療的研究重點之一:西元1987年醫界在乳癌的細胞膜上,發現了一種名為Her2/neu的抗原,約三成的乳癌患者的癌細胞膜上這種抗原會過度的表現,這類腫瘤的生長速度較快而且較為惡性,很容易復發,對部分化學治療藥物也容易產生抗藥性。目前已證實這類患者可利用單株抗體藥物賀癌平(Herceptin)單獨或合併化學藥物來加以治療,療效較單獨使用化學治療為佳。由於賀癌平(Herceptin,Trastuzumab)對Her2/neu蛋白質過度表現(Her2+)的轉移性乳癌具有顯著的療效,所以各國研究人員紛紛在新型的研究中,將Herceptin合併化學治療移至乳癌手術前或手術後輔助性治療時使用。自從2011年,來自美國、德國及法國的研究同時指出將Herceptin與化學治療藥物Paclitaxel、5-Fluorouracil、Epirubicin、以及Cyclophosphamide合併先後用於手術前腫瘤體積較大的乳癌病患,結果有近七成患者的腫瘤經病理檢驗證實完全消失,也不會因併用賀癌平與小紅莓而增加心臟毒性。醫界早已將賀癌平列為Her2+高復發危險性患者術後輔助治療或轉移性病患之標準治療,目前開始廣泛使用於術前先導性治療。另一種針對Her2的標靶藥物-泰嘉錠(Tykerb,Lapatinib)也逐漸從轉移性乳癌的治療角色提升至手術前的先導性治療,NSABP B-41與NeoALTTO實驗都證實,泰嘉錠與化學治療、賀癌平併用作雙重Her2阻斷(duel Her2 blockade)可以達到五成以上之病理性完全緩解率,效果遠較單獨使用泰嘉錠或賀癌平合併化學治療為佳。在使用血管新生因子抑制劑-癌思停(Avastin,Bevacizumab)與化學治療併用似乎在三陰性乳癌也有不錯之療效,但相關試驗仍在進行當中,有待長時間的觀察其存活率。
  先導性化療到底要打幾次並沒有定論,原則上打越多次,腫瘤縮小的比率越高。但在經驗上,腫瘤一旦呈現纖維化後,通常不易再縮小,所以也不必無限制的一直打下去。通常以4-6個療程的化療最被學者及患者接受。

先導性化學治療的治療效果
  先導性化學治療所達到的完全緩解率(腫瘤完全消失)在過去的報告,從7%到65%,有相當大的差異性,此乃歸因於各個臨床試驗的腫瘤反應定義不同,從臨床、影像、及組織病理的變化以及淋巴結轉移的定義,都會造成統計上的差異。Davide及Fredirica等人綜合整理過去臨床試驗發現,化學治療的時機(手術前或手術後)似乎不影響整體存活率或是無病存活率,也就是說,整體上術前先導性化療在存活率上並不優於術後輔助性化療,然而,關鍵在於化學治療對腫瘤的敏感性,如果術前能藉由化療達到病理完全緩解(PCR)則會有存活率的幫助,因此,目前的先導性化學治療臨床試驗皆以PCR作為治療成效的一種重要指標。
  至於哪一種病人接受先導性化學治療較有機會達到病理完全緩解?德國國家乳癌治療組(German Breast Group)的Gunter Von Minckwitz博士分析了6377位接受以紫杉醇(taxane)及小紅莓(anthracycline)為先導性化學治療的乳癌病人。發現在三陰性及Her2+(同時ER陰性)的病人,有較高的機率可以達到病理完全緩解,而且一旦達到病理完全緩解,長期存活預後也明顯較佳。
  甫於2012年12月4~8日召開的第三十五屆美國聖安東尼奧乳癌研討會(San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS)中,來自德國法蘭克福大學的Sibylle Loibl教授分析了8949位接受先導性化學治療的乳癌病人,發現在年紀小於35歲的“非常年輕”族群乳癌病人,達到病理完全緩解(PCR)的機率要比年紀大於35歲的病人族群明顯為高(23.6% vs. 15.7%; p<0.0001),尤其是年輕的三陰性乳癌族群,PCR率更是特別高(45% vs. 31%; p<0.001)。而且,即便是非常年輕的三陰性乳癌病人,只要接受先導性化學治療能達到PCR,無病存活率(disease-free survival, DFS)和其他族群是一樣好的。
  此外,先導性化學治療顯著減少乳房根除術的需要,就乳房保留的觀點,先導性化學治療確實有其價值。
  回顧2012年,在乳癌治療的進展上,是豐收的一年:美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration, FDA) 在2012年內,共核准了7個抗癌的新藥,而其中治療乳癌的新藥就有兩個--- pertuzumab and everolimus。另外還有幾個藥正接受FDA審核中,可望即將通過,如T-DM1。此外,在美國臨床腫瘤醫學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)所整理出,2012年乳癌的重大進展方面,有兩項是與先導性化學治療有關的。其一是藉由腫瘤生物學的了解,讓我們得知在Her2+及三陰性乳癌病人,接受先導性化學治療的效果特別好,更有機會達到病理完全反應率,也更有助於提升病人存活率;其二便是NeoALTTO實驗的成功,證實了標靶治療藥物的雙向抑制(duel blockade)效果的確比單一藥物使用更好。在可預見的未來,還有數個即將發表的實驗也將新藥用在乳癌先導性化學治療上,且讓我們拭目以待吧!

附註:另外在今年(2013)美國臨床腫瘤年會,有一篇針對Her2陽性乳癌病人,進行術前化療合併賀癌平治療可降低復發風險達36%,降低死亡率達34%(NOAH)。另一篇HEKA大型臨床試驗,長達八年追蹤發現,賀癌平合併化療不會增加心臟毒性,只有左心室之收縮率有7.2%會降低。

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