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癌症多重抗藥性之面面觀

(節錄於景福醫訊) 台大藥學系副教授/陳燕惠

  就像對細菌投予抗生素後,很快的就出現抗藥菌株一樣,癌細胞對抗癌藥物也會產生抗藥性,這種特性在1970年代就已被發現。臨床上癌症病人經化學治療後,對於多種的化療藥物的敏感度降低,稱為癌症多重抗藥性(multidrug resistance;MDR),是造成化療失敗的重要原因。多數的抗癌藥物的治療指標(therapeutic index)都很狹窄,一旦癌細胞對於抗癌藥物的敏感度稍微降低,臨床上礙於毒性的考量,又不能提高劑量,因此造成治療中斷。
  癌細胞轉變成具有抗藥性的過程,有許多的機轉參與其中,目前已知的機制包括:
增加藥物排出細胞外
改變藥物代謝途徑或產物
細胞週期調控點改變
細胞凋亡途徑調控失調
基因修補機制改變等
也都與細胞之產生抗藥性有關。具有多重抗藥性的癌細胞,會大量表現一種穿膜轉運蛋白,稱為P-醣蛋白(P-glycoprotein;P-gp),此種蛋白為ATP-dependent efflux pump,許多不同結構的藥物會經由P-醣蛋白攜帶而從細胞內被排出,因而降低細胞內藥物的濃度。
  P-醣蛋白在癌細胞表現多重抗藥性的角色雖已經被大量研究,顯示與化療藥物造成的多重抗藥性有重要關聯,而其他造成癌細胞多重抗藥性的機制也陸續被發現,但是仍無法解決臨床上因多重抗藥性導致化學治療失敗的問題。


  而較新發展的標靶藥物治療(target therapy)如蛋白激素抑制劑、單株抗體等也有抗藥性的問題,其機轉可能與過去傳統化療藥物相似,甚至相同。但也可能經由尚未知的機轉。最近有關多重抗藥性的各種研究,讓我們對多重抗藥性得以有更多的瞭解,如此才能解決臨床癌症治療失敗的問題。

多重抗藥性的機轉
  癌細胞多重抗藥性的產生可從藥理因素及細胞因素來說明。化學治療時,通常是給予最大忍受劑量(maximum tolerated dose;MTD)來毒殺最大量的癌細胞。當癌細胞對MTD無反應時,即顯示有抗藥性產生。藥理學上的原因包括(1)不當的藥物輸注(2)藥物代謝因素如CYP450活性改變(3)藥物動力學因素,如藥物的代謝與排除(4)癌瘤的微環境,如血管增生、轉移、低氧環境等。而細胞因素則是直接經由細胞中的變化導致多重抗藥性產生。其過程可經由基因的調控,許多與抗藥性相關的基因可能同時的或有時序性的開啟/關閉。目前細胞因素造成多重抗藥性產生的機轉,已知有:
ATP-binding cassette(ABC)轉運蛋白
非ABC轉運蛋白
細胞死亡途徑調控
基因修補
癌幹細胞理論
氧化壓力與發炎等

ABC轉運蛋白的參與
  細胞中P-醣蛋白大量表現,被視為癌細胞具多重抗藥性的最重要表徵。P-醣蛋白屬於ABC轉運蛋白的一種,可以將藥物排除於細胞外,避免細胞受到藥物作用而造成基因損害。天然界中不同結構的抗癌藥物如vinca alkaloids、epipodophyllotoxins、anthracyclins、toxanes等會經由P-醣蛋白產生交互的抗藥性。ABC轉運蛋白的序列都帶有ABC或稱為nucleotide binding domain
(NBD),並由穿膜蛋白(transmembranedomain,TMD)組成細胞膜上輸送的孔道。這類轉運蛋白的序列與組成的不同,決定多重抗藥性轉運蛋白分子的特性,目前為止已知有48種以上的ABC轉運蛋白。P-gp(ABCB1)、MRP(ABCC)subfamily及BCRP(ABCG2)是臨床上常見的抗藥性轉運蛋白。P-gp(即P-醣蛋白)由1280個胺基酸組成形成(TMD-NBD)2,為170 kD的轉運蛋白,存在許多分泌組織中並參與生理功能。在癌瘤細胞中,P-醣蛋白負責傳遞中性或帶正電的厭水性藥物,大量表現P-醣蛋白是導致細胞具多重抗藥性的重要原因。臨床上急性骨髓性白血病、乳癌病人,常發現大量表現P-gp,這類病人往往臨床治療效果也較差。

非ABC轉運蛋白的參與
  除了ABC轉運蛋白參與多重抗藥性的機轉外,另有許多蛋白被發現功能類似ABC轉運蛋白,但其序列以及分子結構都有別於ABC轉運蛋白,可以將藥物排運出細胞體外,如RALBP1(RLIP76)是由Ral bindingprotein, Rho/Ras-GAP、Ral effector protein組成,同樣可以排除結構不相同的藥物至細胞外,特別是較為親水性的如doxorubicin、glutathione-electrophile conjugates等。這類的轉運蛋白除了能夠將藥物排出細胞,其中的effector protein還可能參與了如PKC、tyrosinekinase等細胞訊息分子的磷酸化,是否與抗藥性表現有關仍須進一步的證實。另外許多的化療藥物屬於金屬螯合類如cisplatin、carboplatin、oxaliplatin等,經由特殊的轉運蛋白才能將其排出細胞,如CTR1、ATP7A、ATP7B等屬於copper轉運蛋白,能維持細胞體內金屬濃度的恆定,是含鉑類化療藥物形成抗藥性的重要原因。

調控細胞死亡途徑
  抗癌藥物對細胞的作用最終是促使細胞週期停滯以及啟動細胞死亡途徑。細胞死亡途徑可分細胞凋亡(apoptosis)的途徑及非細胞凋亡的途徑,包括細胞自嗜(autophagy)、分裂崩毀(mitotic catastrophe)、細胞壞死(necrosis)、細胞衰老(senescence)等。當細胞受到藥物作用時,為了修補損毀的DNA而進行細胞週期停滯、或是為了保留細胞能量與保留基因完整性而促使細胞死亡程序發生,來避免藥物對細胞、組織、個體更進一步的傷害。當有異常的訊息傳遞因子抑制了細胞週期停滯與細胞死亡途徑的啟動,就可能造成細胞抗藥性的發生。細胞凋亡途徑受到嚴格的調控,當基因毒性壓力上升,無論在具抗藥性或是敏感性的癌細胞中都會開始啟動細胞凋亡程序(programmed death)。但在具抗藥性的癌細胞中,細胞凋亡途徑往往會受到抑制,因此細胞中的某些因子,特別是在參與促細胞凋亡(pro-apoptotic)與抑制細胞凋亡(antiapoptotic)間恆定的蛋白,可能就是調控細胞多重抗藥性的重要關鍵。Bcl-2-family即是重要的調控細胞凋亡途徑關鍵蛋白家族,是由三十多個分別屬pro-apoptotic或anti-apoptotic蛋白所組成。所有的pro-apoptotic family分子都參與調控粒線體中cytochrome c的釋出,促使細胞進入凋亡程序。而anti-apoptic Bcl-2 protein,這些抑制細胞凋亡的蛋白則會與促細胞凋亡蛋白相互拮抗細胞凋亡作用。因此當Bcl-2 family受到調控,將會影響到細胞多重抗藥性的表現。

基因修補途徑
  許多化療藥物作用標的是癌細胞的DNA,如anthracyclines、alkylating agents、含鉑化合物等作用在DNA上。當細胞進行分裂時,損毀的DNA會促使細胞進入凋亡程序。在過程中同時也啟動了基因修補的機制,來減少細胞死亡,癌瘤細胞因此對於化學治療的敏感性變低,此時細胞抗藥性程度將增加。細胞基因修補途徑可分為(1)reversionrepair由MGMT參與修復(2)base excisionrepair由XRCC1、PARP等參與(3)nucleotide excision repair由DDB1/2、ERCC1/2/3、XPAXPG等組成(4)mismatch repair由MSH、MLH、PMS2等組成(5)double strand break由Rad、XPA、XRCC等組成。細胞基因修補的機轉極為複雜,尤其是在細胞週期檢查點的基因修補。當修補系統也發生了突變,而使修補系統過度活躍,此時細胞進入死亡程序受到抑制、抗藥性表現增加。

癌幹細胞理論
  最近有些研究有關癌幹細胞與多重抗藥性的關聯性。癌幹細胞的理論是認為癌細胞族群中有一小部分的細胞具有特別高的能力進行自我更新(self-renewal)以及產生異質基因的後代。而這些癌幹細胞被發現能高度表現與多重抗藥性有關的ABC轉運蛋白如P-醣蛋白及BCRP,因此癌幹細胞被推測與多重抗藥性的發生有關。通常癌幹細胞被認為能高度轉變為高侵犯性的癌細胞、較為惡性並難以根治,當轉移出去後,又將成為新的腫瘤來源,這樣高度分化的特性與細胞抗藥特性的表達可能有關聯。許多表皮組織—軟組織轉化(epithelial-mesenchymal transition; EMT)的指標如Slug、Zeb都有在表現多重抗藥性的細胞出現。在抗藥性產生的過程中,經過一連串的細胞分裂、不具有幹細胞特性的癌細胞,將無法適應細胞毒殺藥物的作用,而可以存活並持續分裂的細胞,便是具有抗藥性。這抗藥性的表現過程是否參與幹細胞的篩選與分化,則仍待更多的研究。

氧化壓力與發炎反應
  基因毒性壓力,可造成多種不同的基因損毀,當細胞面對基因毒性壓力,會產生活性氧壓力(reactive oxygen species)。粒線體不但是細胞內主要提供能量的胞器,也參與細胞週期調控。當粒線體DNA損毀,會導致呼吸以及氧化磷酸化功能不全,啟動NRF-2、HO-1、HIF-1、GR等氧化壓力相關因子。麩胱苷肽轉移酶(glutathione-S-transferase,GST)為一種細胞去毒酵素,是調節過度氧化態的重要酵素,在多重抗藥性細胞有大量表現,證明GST等氧化壓力相關因子的調節與多重抗藥性有相關。COX-2、PKC-alpha等發炎因子亦參與了氧化壓力的平衡,也被認為與多重抗藥性的表現有關。

多重抗藥性研究的未來展望
  未來,從大規模的基因表現篩檢來找尋與多重抗藥性表現有關的新因子,當能讓我們更了解多重抗藥性的完整機轉。目前對多重抗藥性的研究可歸納出許多的面向,包括ABC轉運蛋白與非ABC轉運蛋白、細胞死亡途徑調控、基因修補、癌幹細胞理論、氧化壓力與發炎等。如何由已知的研究中,各分子機轉的途徑,找出主要造成多重抗藥性的因子、鑑別主要的調控點,如此才能發展特定標耙的抑制劑,而真正解決臨床上因多重抗藥性導致癌症治療失敗的問題。

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