我想預防乳癌我好像得乳癌我剛診斷為乳癌乳癌治療中乳癌治療後追蹤與調適

乳癌

身心靈瑜伽

乳癌

加入會員

美國聖安東尼乳癌2012年12月年會臨床新進展記實

  一年一度的第三十五屆美國聖安東尼奧乳癌研討會(San Antonio Breast Cancer Symposium,SABCS)年會在12月4號-8號在美國德州聖安東尼奧市舉行,此次的主題聚焦在如三陰性乳癌等較困難治療乳癌病人以及標靶治療的發展上,分臨床基礎二部分,現將臨床部分重新整理,比較新穎的報告有以下幾個議題:

一、輔助性治療
1.Trastuzumab於輔助性治療
 究竟應該用多久
  自從2005年發表的HERA trial(Herceptin Adjuvant Trial)以及 NSABP(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project)B-31, NCCTG(North Central Cancer Treatment Group)N9831研究,奠定了為期一年的Trastuzumab用於HER2+乳癌病人的輔助性治療上,較於只使用化學治療的病人,能夠有效降低死亡率,提升整體存活期。

 

  但是,Trastuzumab是否非用一年之久?抑或用更久會不會更好?一直是個討論的話題。今年的SABCS上,這兩個問題都有了新的答案:

  法國的 Martine J. Piccart-Gebhart教授,發表了HERA trial的第8年追蹤報告。共有5102位HER2+乳癌病人在手術後,隨機分為三組,觀察組、一年份三周一次的Trastuzumab、或兩年份三周一次的Trastuzumab。到了第8年,一年或兩年的無病存活(disease–free survival)分別是76%與75%(HR=0.99,p=0.86),整體存活期也相當 (HR=1.05,p=0.63),而且使用兩年份Trastuzumab的病人,產生心臟毒性的機率較高(7.2%vs4.1%);同時,比起觀察組,使用一年份的Trastuzumab比起對照組,到了第8年,存活期的差異仍然持續(HR=0.76,p=0.0005)。另外一個 PHARE trial,也公布了第4年的追蹤報告。3380位病人隨機分別接受6個月或12個月份的Trastuzumab的術後輔助治療,結果顯示,12個月份的Trastuzumab在四年無病存活率上,有些微的優勢(87.8%vs84.9%),雖然尚未達到統計學上的差異(HR=1.28,p=0.29)。

  因此,根據目前現有的證據,一年份的術後Trastuzumab輔助治療,還是公認的標準療程。

2.Tamoxifen吃十年比傳統吃五年更有幫助
  2011 EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) 剛發佈了第13年的追蹤分析,針對荷爾蒙受體陽性的乳癌病人,術後服用五年的Tamoxifen,相較於沒使用Tamoxifen的病人,可以降低39%的乳癌復發率與30%的乳癌死亡率。長久以來,術後服用五年的Tamoxifen,一直是標準療程。但是,吃更久的Tamoxifen,究竟是否更有幫助?過去並沒有前瞻性的隨機試驗證明,今年新發表的ATLAS(Adjuvant Tamoxifen — Longer Against Shorter) study 可望初步解答了這個問題。一共有6846位荷爾蒙受體陽性ER+在完成了五年的Tamoxifen輔助治療後,隨機分為兩組:一組繼續吃五年的Tamoxifen (總共吃十年),另一組則停下來只接受追蹤。

  結果是很有趣的,在追蹤的前十年內,兩組病人的復發率和死亡率是相當的;但是到了第十五年的追蹤分析,吃五年和十年Tamoxifen兩組病人的復發率和死亡率就產生有意義的差別了:(recurrence25.1%vs21.4%,p=0.002),(mortality15.0%vs12.2%,RR=0.71,p=0.0016)。另一方面,在大家都很在意的Tamoxifen副作用:子宮內膜癌(endometrial cancer)的發生率和死亡率,服用十年Tamoxifen的病人稍高:(incidence3.1%vs1.6%,mortality0.4%vs 0.2%)。英國牛津大學的Christina Davies教授認為,相較於服用十年Tamoxifen可以較服用五年降低約3%的乳癌死亡率,增加0.2%子宮內膜癌死亡率的風險是值得的。

3.Bevacizumab用於三陰性乳癌的術後
 輔助性治療無法提升無侵犯性疾病存活率
  2008年,隨機對照臨床試驗E2100的研究結果顯示,bevacizumab(Avastin,癌思停)合併太平洋紫杉醇(paclitaxel)的治療組合,其無疾病惡化存活期(progression-free survival,PFS)相較於單獨使用paclitaxel的乳癌患者明顯增加,從 5.8個月增加至11個月,同時對於治療處方的反應率也大幅增加2倍。因此癌思停獲得美國食品藥物管理局(FDA)適應症許可。然而,日後發表的研究(AVADO與RIBBON-1研究),卻顯示bevacizumab不但不能顯著增加整體存活率(overall survival) 還顯著增加嚴重不良反應機率。

  但是後來RIBBON-2的實驗發現bevacizumab對於乳癌荷爾蒙接受體陰性的病患確實有它的療效。一共追蹤了684名使用bevacizumab加上其他化學治療的女性病患,發現bevacizumab對於至少治療過一次失敗或復發的乳癌荷爾蒙接受體陰性病患還是有其療效,平均無惡化存活期是7.2個月,比起對照組只有5.1個月,多活了2.1個月,在統計學上有意義,而且腫塊縮小50%以上是39.5%比29.6%,多了10%以上。此外在GeparQuinto和NSABP B-40發現了加上bevacizumab於先導性化學治療(Neoadjuvant chemotherapy)可以有效增加病理完全緩解(pathological complete remission, pCR)。因此,近來許多研究把重點放在bevacizumab用於三陰性乳癌上。

  英國愛丁堡癌症中心的David Cameron教授新近在SABCS發表的隨機第三期BEATRICE (bevacizumab adjuvant therapy in triple-negative breast cancer) study,共有2591位三陰性乳癌病人於手術後,接受小紅莓(anthracycline)及/或紫杉醇(taxanes)輔助性化學治療,並隨機分成兩組,實驗組除化學治療外再加上一年份的bevacizumab 5mg/kg/wk。在平均追蹤32個月後,有加上bevacizumab的實驗組與對照組的三年無侵犯性疾病存活率(invasive disease-free survival,IDFS)分別是83.7%與82.7%,並未達到統計學上的差異(HR=0.87, p=0.181);另外在整體存活率的暫時性分析(interim overall survival)中,兩組也是沒有差異的(HR=0.84,p=0.2318)。而且,接受bevacizumab的實驗組有較多的高血壓及心臟功能缺損。

二、新輔助治療(先導性化學治療)
1.前哨淋巴結手術在先導性化學治療後
 依然有準確性
  長久以來醫學界一直有一個懸念:先導性化學治療後才做前哨性淋巴結切片(SLND),是否會因為化學治療而增加偽陰性(false negative),而影響準確度?一項由美國各大醫學中心共同參予的ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group) Z1071 study回答了這個問題。共有來自136個醫學中心的756位病人參加這項臨床試驗,在接受先導性化學治療前都經過細針抽吸或粗針切片證實腋下淋巴結轉移,並在化學治療後一律接受SLND及ALND(腋下淋巴結廓清)。結果發現SLND的準確率為91%,同時也發現,有40.3%的病人在化學治療後淋巴結擴散已經完全消失了(complete pathologic response)。因此,美國Mayo Clinic的Judy C Boughey教授認為, 先導性化學治療後做SLND來評估淋巴結擴散情況仍然是夠精確的,足以讓更多病人省去做侵犯性高的ALND,除非是SLND已經證實有淋巴結轉移的病人。

2.年輕乳癌病人接受先導性化學治療 (Neoadjuvant chemotherapy)
 比年長者效果更好
  哪一種乳癌病人接受先導性化學治療較有機會達到病理完全緩解?德國國家乳癌治療組(German Breast Group)的 Gunter Von Minckwitz博士分析了6377位接受以紫杉醇(taxane)及小紅莓(anthracycline)為先導性化學治療的乳癌病人。發現在三陰性及HER2+(同時ER陰性)的病人,有較高的機率可以達到病理完全緩解,而且一旦達到病理完全緩解,長期存活預後也明顯較佳。

  在今年的SABCS中,來自德國法蘭克福大學的Sibylle Loibl教授分析了8949位接受前導性化學治療的乳癌病人,發現在年紀小於35歲的「非常年輕」族群乳癌病人,達到病理完全緩解的機率要比年紀大於35歲的病人族群明顯為高(23.6%vs15.7%;p<0.0001),尤其是年輕的三陰性乳癌族群,pCR率更是特別高(45% vs31%; p<0.001)。

  就整體無病存活率(disease-free survival, DFS)和無局部復發存活率(local recurrence-free survival, LRFS)而言,小於35歲的「非常年輕」族群乳癌病人都是最差的(分別是HR=0.83,p=0.031與HR=0.74,p0.018)。但是,即便是非常年輕的三陰性乳癌病人,只要接受先導性化學治療能達到pCR,無病存活率(disease-free survival,DFS)和其他族群是一樣好的。在這個研究報告中,令人意外的是在荷爾蒙受體陽性,也就是luminal A (ER+/HER2-)的小於35歲的「非常年輕」族群乳癌病人,若是接受先導性化學治療能達到pCR,較未能達到pCR有明顯較佳的存活預後,這在其他年齡族群是無此現象的。因此,Loibl教授提出一個假設,年輕的乳癌病人,即便是luminal A type,都是有化療敏感性(chemosensitive)的。

三、晚期乳癌治療
1.全新標靶藥物 PD 0332991合併
 Letrozole能有效延長無惡化存活期
  PD 0332991是一種選擇性針對週期素激酶(cyclin-dependent kinase; CDK)4/6的口服抑制劑,以進一步抑制細胞DNA的合成。
  細胞週期可以分為四個階段:G0/G1、S、G2及M。週期素(cyclin)又稱週期蛋白,是調節細胞週期(cell cycle)的蛋白質家族。在各個時期各有不同的週期素所調控著,不同的週期素在細胞週期的不同階段發生作用。細胞週期的主要週期素有:cyclin A,cyclin B,cyclin D及cyclin E。在G1期→S期調控蛋白為細胞週期蛋白D1(cyclin D1)以及細胞週期蛋白E(cyclin E),S期→G2期調控蛋白為細胞週期蛋白A(cyclin A),G2期→M期調控蛋白為細胞週期蛋白B(cyclin B)。每一個週期素都有一個共同位叫cyclin box。cyclin box的功能是激活一種叫週期素激酶(cyclin-dependent kinase;CDK)。不同的週期素激酶在細胞週期的不同階段發生作用。而cyclin D就是激活CDK4或CDK6掌控G1期的細胞生長。

  UCLA 的 Richard S Finn 教授發表了一個 phase 2 study,165位停經後,ER+/HER2- 的advanced breast cancer病人,於第一線治療時,分別每日給予復乳納(letrozole)2.5mg 加上PD 0332991 125 mg或僅給予復乳納。結果發現,使用復乳納加上PD 0332991的實驗組病人,其無惡化存活期(progression-free survival)明顯較對照組為佳(26.2vs7.5月,HR=0.32,p<0.001)。至於臨床反應率(response rate)為31%vs26%;而臨床有效反應率為68%vs44%需要注意的是,服用PD 0332991的病人有明顯較多的白血球下降、貧血,以及疲勞。

  德州大學癌症治療及研究中心(Cancer Therapy & Research Center,CTRC)的主持人Peter Ravdin教授認為,PD 0332991的臨床試驗初步結果是令人振奮的,這個針對全新抗癌機轉的標靶藥物,對乳癌荷爾蒙受體陽性病人有著顯著的助益,當然,下一階段的大型phase 3 study 也是被高度期待的。

2.Fulvestrant 劑量加倍
 可以有效延長病人存活
  Fulvestrant(Faslodex,法洛德)是一個選擇性黃體素接受器拮抗劑(selective estrogen receptor antagonist),它不像傳統的Tamoxifen(泰莫西芬)有激動劑作用(agonist effect)。因為fulvestrant的副作用很輕微,用更高的劑量是否效果會更好一直是個研究討論的議題,在今年的SABCS發表了CONFIRM trial(Comparison of Faslodex in Recurrent or Metastatic Breast Cancer)的最終存活率分析,共有17個國家736位停經後女性,都是曾經接受過荷爾蒙治療失敗的局部侵犯性或轉移性乳癌病人,隨機分配接受傳統fulvestrant每28天250mg im或是實驗組的500mg im。結果顯示使用fulvestrant 500mg的病人平均可以比使用250mg多活4.1個月(26.4vs22.3months),降低19%的死亡率而且在副作用方面並沒有明顯的差異。

3.HDAC抑制劑能有效提升三陰性乳癌細胞對PARP抑制劑和順鉑(cisplatin)的敏感性
  PARP多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶poly(ADP-ribose)polymeras是一種DNA修復蛋白,而PARP曾被視為有望成為抗癌藥物的標靶。PARP抑制劑能夠有效地使細胞更易發生DNA損傷。已受到DNA損傷性化療藥物攻擊的腫瘤細胞,或攜帶DNA損傷修復通路失活性突變的腫瘤對這類藥物特別敏感。

  乳癌基因BRCA1的促癌突變能使DNA損傷修復通路失效。研究顯示,攜帶有這些突變的患者能夠對PARP抑制劑產生反應。而有80%的BRCA1基因突變(BRCA1 mutation)乳癌病人是屬於三陰性乳癌,因此,PARP抑制劑被認為是治療三陰性乳癌的重要武器。另外,在過去被認為是治療三陰性乳癌的重要化學藥物順鉑(cisplatin),也被發現與PARP抑制劑的療效有相關:對順鉑敏感的乳癌細胞,通常以PARP抑制劑來治療也較有效。反之,沒有BRCA1 mutation的三陰性乳癌,經常是有抗藥性且較困難治療的亞型。

  德州大學癌症中心的Kapil N Bhalla 教授的研究團隊發現,組蛋白去乙醯化酶抑制劑(HDAC inhibitor)會抑制熱休克蛋白90(Hsp90),並進而阻礙經由 ATR, CHK1 及 BRCA1蛋白產生修補DNA破損的能力,也就是造成一個類似BRCA1 mutation的環境。Bhalla教授更進一步把兩種HDAC inhibitor:vorinostat及panobinostat,藉以抑制HDAC6。加入PARP抑制劑veliparib(ABT888)或順鉑(cisplatin),用在三陰性乳癌細胞上,結果發現不管是否有BRCA1 mutation,在造成三陰性乳癌細胞的凋亡(apoptosis)上都有加成作用。Bhalla教授認為,HDAC inhibitor可以破壞修補DNA破損的能力,造成一個類似BRCA1 mutation的環境,因此可望適用於那些過去難以治療的三陰性乳癌病人(without BRCA1 mutation)身上。

4.乳癌復發手術清除後輔助性化學治療
 能有效延長存活
  長久以來,針對乳癌單獨局部復發(isolated local/regional recurrence)的治療方針都是局部復發局部處理,也就是以手術清除為主。雖然,大家都知道一旦局部復發,既便是手術清除乾淨,將來再次復發甚至遠端轉移的機率將大增。過去只有SAKK 23/82證實抗荷爾蒙藥物Tamoxifen在荷爾蒙受體陽性(ER+)病人,於乳癌復發手術後使用能增加無病存活期(DFS),但是整體存活期(OS)則沒有統計學上的差異。長久以來,都沒有針對局部復發手術後輔助性化學治療是否有幫助的前瞻性臨床實驗。

  來自於瑞士盧森的 Stefan Aebi教授最新發表的CALOR trial (Chemotherapy as Adjuvant for Locally Recurrent breast cancer)是第一個針對此議題的隨機臨床試驗:共有162位病人在手術後隨機分為兩組,實驗組接受3~6個月以紫杉醇(taxane)及小紅莓(anthracycline)為主的輔助化學治療,對照組只接受追蹤,另外,兩組病人各有約40%接受放射線治療,而荷爾蒙受體陽性(ER+)的病人各約有90%接受荷爾蒙治療。結果顯示,無論是在五年的無病存活期(DFS)或是整體存活期(OS),接受輔助性化學治療的實驗組都有明顯的助益,分別是69%vs57%,HR=0.59,p=0.0455以及88%vs76%,HR=0.41,p=0.02。在荷爾蒙受體陰性(ER-)的病人,有無接受輔助性化學治療在五年的無病存活期(DFS)的差異更大(67%vs35%,HR=0.32,p=0.007)。因此,Aebi教授建議,乳癌病人局部復發手術後,尤其是荷爾蒙受體陰性(ER-)的病人,都應該接受術後輔助性化學治療。

  回顧2012年,在乳癌治療的進展上,是豐收的一年:美國食品藥物管理局(US Food and Drug Administration,FDA)在2012年內,共核准了7個抗癌的新藥,而其中治療乳癌的新藥就有兩個-pertuzumab and everolimus。此外,因為EMILIA trial的成功,T-DM1已在2013年初獲得FDA批准上市。另一方面,在美國臨床腫瘤醫學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)所整理出,2012年乳癌的重大進展方面,除了上述三個新藥臨床實驗的成功外,還有全球癌症基因組圖譜網絡(The Cancer Genome Atlas Network,TCGA)的快速發展,讓我們更確知各種不同亞型的乳癌各自有不同的基因型態及突變:例如基底樣乳癌(basal-like breast cancer)的基因型態幾乎與卵巢癌相同。藉由對腫瘤生物學的進一步了解,讓我們可以針對各種亞型之乳癌作針對性之個別治療。在可預見的未來,還有數個即將發表的試驗也將有更多令人振奮的成果,讓我們拭目以待吧。

會員登入

從 Facebook 登入