我想預防乳癌我好像得乳癌我剛診斷為乳癌乳癌治療中乳癌治療後追蹤與調適

乳癌

身心靈瑜伽

乳癌

加入會員

乳癌治療新進展-來自 2012 ASCO年會的最新消息

乳癌防治基金會醫師編輯群

  「這是最好的時代,也是最壞的時代。這是希望之春,也是絕望之冬。眼前雖有一切,卻是什麼都沒有。我們正朝天堂而去,也正朝另一方向走﹒﹒﹒明天會是如何,就看我們今天的抉擇」。這是英國大作家狄更斯(Charles Dickens,1812~1870)在其鉅作“雙城記”中的經典名句,相信大家都不陌生。事實上,這正是當前癌症治療的寫照:自從美國前總統尼克森簽署征服癌症法案,致今已有四十個年頭。癌症診療水準雖有長足的進步,但許多腫瘤在發現時仍已是晚期,且對當前治療方是最終產生抗藥性。雖然,2003年人體基因定序大功告成,隨著對於致癌基因及致癌訊號傳遞的加速了解,癌症治療似乎進入了一個新的世代,尤其是標靶治療如雨後春筍般的大量問世,只是,目前似乎進入了一個新的挑戰與考驗。

  一年一度的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會在6月1號-5號在美國芝加哥舉行,今年的主題是「同心協力,一起抗癌。」(Collaborating to Conquer Cancer)。會上共有超過三千篇摘要發表;在乳癌部分,較為精彩、新穎的報告主要有以下幾個議題:

1.PARP抑制劑在乳癌還有前途嗎?
  PARP(多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶poly(ADP-ribose) polymerase)是一種DNA修復蛋白,而PARP曾被視為有望成為抗癌藥物的標靶。PARP抑制劑能夠有效地使細胞更易發生DNA損傷。已受到DNA損傷性化療藥物攻擊的腫瘤細胞,或攜帶DNA損傷修復通路失活性突變的腫瘤對這類藥物特別敏感。

 

  Iniparib是第一個發表的 PARP抑制劑,在使用於轉移三陰性乳癌(triple negative breast cancer, TNBC) 的第二期臨床試驗中有極吸引人的成效,並發表在2009一月的新英格蘭醫學雜誌(NEJM),一度被認為在三陰性乳癌的治療帶來重大突破。只是在接下來的第III期大型臨床試驗中宣告失敗,而Iniparib也被宣布下市並停止進一步臨床試驗,也導致許多臨床醫師對PARP抑制劑的角色產生質疑。不過事實上,進一步的臨床前研究(preclinical study)證明了iniparib並不是有效的PARP抑制劑。

  乳癌基因BRCA1與BRCA2的促癌突變也能使DNA損傷修復通路失效。研究表明,攜帶有這些突變的患者能夠對PARP抑制劑產生反應。而有80%的BRCA1基因突變乳癌病人是屬於三陰性乳癌,因此,有效的PARP抑制劑依然被認為是治療三陰性乳癌的明日之星。另外,在過去被認為是治療三陰性乳癌的重要化學藥物鉑金(platinum),也被發現與PARP抑制劑的療效有相關:研究證實,對鉑金敏感的乳癌細胞,通常以PARP抑制劑來治療也較有效;相反的,對鉑金產生抗藥性的乳癌細胞,對PARP抑制劑的治療也都沒效。因此,對鉑金的敏感性,可用來事前預估是否使用PARP抑制劑的指標。

  簡而言之,雖然目前研究中的PARP抑制劑,如Iniparib,olaparib的臨床實驗效果都不如預期,甚至已經停止下一階段的實驗與上市。但是,絕大多數的腫瘤專家依然認為,PARP抑制劑絕對是治療三陰性乳癌,或是BRCA1基因突變乳癌的一個正確方向。問題是我們必須找到一個真正足夠強效的PARP抑制劑,並且用在真正適合的病人身上。

2.HER2陽性轉移性乳癌第一線治療:
 賀癌平仍優於泰嘉錠
  泰嘉錠(Tykerb, 學名為Lapatinib )為口服標靶藥物,可同時抑制第一型及第二型上皮生長因子接受器(EGFR1/Erb1,HER2/ErbB2)之酪氨酸激酶(Tyrosin kinase)活性,阻斷接受器之磷酸化反應及活性,進而阻斷癌化訊息傳遞,達到滅癌效果。因抑制兩種接受器,故亦稱之雙重抑制劑(dual blocker)。自從2007年美國食品藥物管理局(FDA)核准泰嘉錠上市,使用於賀癌平(Herceptin)治療失敗的第二型上皮生長因子接受器(HER2)陽性轉移性乳癌病人第二線治療。許多人便想要一探究竟,賀癌平與泰嘉錠,於第一線使用時,究竟孰優孰劣。
  
  在加拿大國家癌症中心主導的MA.31/GSKNEGF 108919第三期臨床實驗中,652位HER2+轉移性乳腺癌患隨機分為兩組:紫杉醇類為基礎的一線治療中添加賀癌平或泰嘉錠,口服泰嘉錠劑量是紫杉醇治療期間為1250mg/天,隨後是1500mg/天直到疾病進展。賀癌平的劑量是紫杉醇治療期間2mg/kg(每週);或者6mg/kg(每三周),隨後是6mg/kg(每三周)直到疾病進展。泰嘉錠和賀癌平的中位無進展存留期(progression free survival,PFS)分別為9.0和13.7個月(HR,1.48; p=0.003)。但是總體存留期(Overall survival)無明顯差異。

  泰嘉錠出現更多的不良反應事件,17.8%的女性因為毒性終止治療,賀癌平組為10.6%。服用泰嘉錠更常見腹瀉、皮疹和厭食。

3.泰嘉錠用於HER2+乳腺癌新輔助治療
 (neoadjuvant therapy)的角色
  雖然過去這兩年來有關泰嘉錠的研究結果幾乎可以用「烏雲罩頂」來形容。但是,最黑暗的時代也可能是最光明的時代。雖然泰嘉錠(lapatinib)及賀癌平(trastuzumab)兩種標靶治療都是治療HER2+乳癌的標靶藥物,但其抗癌機轉仍然略有不同:除了前段所述泰嘉錠是一個雙重抑制劑(dual blocker)外,依據不同分子標記組織免疫染色法,發現賀癌平可增加細胞凋亡,泰嘉錠則減少細胞增生且P-MAPK減少,因此推論賀癌平可能經由PI3/AKT路徑引起癌細胞死亡,泰嘉錠則由P-MAPK路徑。依此檢驗與之相關之標記發現,低PTEN/PIK3CA變異者對賀癌平效果有限,低PTEN則可預測泰嘉錠之療效。因此,併用泰嘉錠及賀癌平這樣的雙重抑制(dualHER2 blockade)的確是有ㄧ定的可行性。

  在新發表的美國乳房與腸道外科輔助治療計畫(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,簡稱NSABP)B-41,共有529位可切除(Operable)HER2陽性乳癌病人,接受手術前的新輔助化學治療(Neoadjuvant chemotherapy),除了傳統的小紅莓(doxorubicin),環磷醯胺(cyclophosphamide)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)外,病人隨機分為三組分別接受賀癌平,泰嘉錠,或是合併使用賀癌平與泰嘉錠。研究目的主要是比較手術後的病理完全反應率(pathological complete response, pCR), 也就是癌細胞完全消失的百分比。

  結果發現,單獨添加賀癌平或泰嘉錠的病人組,pCR是差不多的,合併使用賀癌平與泰嘉錠的病人,不論是否其它荷爾蒙受體(HR)是陽性或陰性,pCR比率都明顯較高,分別高達55.6% (荷爾蒙受體陽性)與73% (荷爾蒙受體陰性)。當然,使用泰嘉錠的病人還是有較多腹瀉的副作用。德國國家乳癌治療組(German Breast Group)的 Gunter Von Minckwitz博士下了一個重要的結語:HER2雙重抑制(dualHER2 blockade)在未來的乳癌治療中,將是一個非常正向且可期待的發展方向。

4. T-DM1能顯著提高HER2+乳癌預後
  今年ASCO年會全體會議上最大的一個“亮點”莫過於 T-DM1研究結果:過去十年來,針對致癌基因HER2陽性轉移性乳癌病人,最有效的第一線治療便是標靶治療賀癌平(Herceptin)加上紫杉醇(Taxanes),而一旦賀癌平治療失敗以後,標準的第二線治療則是泰嘉錠(Tykerb)加上截瘤達(Xeloda),但這樣的處方已經受到越來越多的挑戰,尤其是賀癌平與泰嘉錠在一對一比較時,泰嘉錠在效果上反而是落居下風的。

  T-DMI是一種抗體-藥物共軛新藥(immunoconjugate):其中賀癌平充當制導裝置,將具有細胞毒性的DM1傳遞到HER2陽性的癌細胞上。簡單的說,T-DM1就是一個將賀癌平與紫杉醇合而為一的標靶治療藥物,目前這些藥物的組合還在研究中。根據一項大規模隨機測驗的EMILIA研究,之前接受過賀癌平與紫杉醇治療的婦女,與泰嘉錠加上截瘤達的標準治療相比, T-DM1可以顯著提高HER2陽性局部晚期或轉移性乳癌的無進展存活期(progression free survival)。T-DM1和標準治療的中位無進展存留期分別為9.6 和6.4個月,差異有統計學意義。在副作用方面,T-DM1也較泰嘉錠加上截瘤達的標準治療為低。

  美國史隆-凱特寧癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) 的Andrew D. Seidman博士在接受採訪時評論道:「這是今年最令人振奮的乳癌研究進展之一。」他高度稱讚該藥的作用機制:「可以說這是改變陳舊思維的一種方式。我們手中如同已經握有一顆靈巧炸彈:能讓賀癌平靶向作用於癌細胞而進一步發揮一定的毒性作用」。

  另一方面,T-DMI的成功,代表的不只是乳癌治療的又一個新藥;更重要的是,它是第一個實驗成功的抗體藥物複合物,且證明這類藥物不但比傳統的單株抗體與化學藥物分別施打來得更有效,而且副作用更溫和。目前這種抗體藥物複合物證如雨後春筍般的研發上市中。

5. 晚期乳癌治療:新藥不及老藥好?
  根據ASCO 2012會議上的一項新研究,老藥一線治療局部晚期或轉移性乳腺癌的療效不比新藥差。來自加州大學舊金山分校的Hope S. Rugo博士公佈了一項第3期隨機對照試驗結果,共有799名病人參與比較1992年批准的紫杉醇和兩個更新更昂貴的同類藥物:奈米白蛋白結合型(nab)紫杉醇和伊沙匹隆(ixabepilone)進行比較,98%的應人同時接受癌思停(Avastin)治療。三組的中位無進展生存期(median progression free survival)分別為10.6、9.2和7.6個月,伊沙匹隆療效明顯不如紫杉醇(p<0.0001),nab-紫杉醇也不優於紫杉醇(p=0.12)。三組間總生存期沒有明顯差異,且兩種新藥的毒性反而增加。

6. 乳癌的局部治療
  在ASCO 2012年會的教育演講中,討論了乳癌局部治療關鍵性問題,包括早期乳腺癌手術程度,生物學對於局部治療的影響,全乳放射治療的替代方案等。

  史隆-凱特寧癌症中心的Monica Morrow醫師指出:根據一項最新的研究結果,早期乳腺癌大範圍手術的需求已經降低,而放射線治療和全身系統性治療(如化學治療,荷爾蒙治療)的使用在增加。乳房腫瘤切除術後再次切除通常是不必要的,因為系統性治療可以成功降低復發率,實行再切除的女性中近一半其切緣(resection margin)已經是陰性,進行再切除是為了獲得更廣泛的清潔區域,外科醫師們認為這樣會降低局部復發,實際上這是沒有科學依據的。

  對於經歷乳房腫瘤切除術和全乳照射的患者,對於腋下淋巴結的處理也發生了重大變革。對於1或2個淋巴結轉移患者,只去除前哨淋巴結,對於腋下不再做其他處理,被證明是足夠且有效的。對於只接受前哨淋巴結切除的患者,手術副作用的發生率,包括短期和長期,都顯著下降。

  過去15年來,輔助性全身治療已經顯著降低對側乳癌的發生率。目前使用的藥物對於降低對側乳癌發生有其積極的影響,對於荷爾蒙受體ER陽性的乳腺癌患者,對側乳腺癌10年風險已經降低到2%~3%。儘管全身治療的主要目的是降低癌症在全身任何區域的復發,但是對於局部控制也有其重要影響。

〈腫瘤生物學(Biology)在治療預後中的角色〉
  安德森癌症中心(M.D. Anderson Cancer Center)的Thomas A. Buchholz博士討論了ER和HER2狀態與局部治療預後的關聯性。

  ER陽性疾病,是最常見的乳癌類型,乳房保留手術的結局通常是非常好的。當病人接受乳房保留手術、放射線治療和荷爾蒙治療後,這類病人的復發風險很低。HER2陰性乳腺癌在輔助放射治療後局部復發率也非常低。最新的資料顯示,ER陰性和三陰性乳腺癌在保乳手術和放療後,復發風險要比ER陽性高。三陰性乳腺癌乳房切除術後放療的結局也比ER陽性差。這種病人在局部晚期(advanced-stage)具有非常高的局部復發率,即使在乳房切除術後進行高劑量的放療。

  今後的治療方案應該針對不同類型的乳腺癌來制定,對於ER+/HER2-乳癌,放射治療的預後已經很好,我們就可以思考,可以讓治療更加便利嗎,可以將重點集中在減少不便、花費和毒性上嗎?而對於另外一群病人:三陰性乳癌病人,研究應該集中在局部治療的強化上,我們更常關注切緣陰性,逐步提高放療劑量。ER陰性和三陰性乳癌疾病可能比ER陽性疾病更加具有放射線抗性(radioresistant),將來的研究需要幫助確定潛在的分子標靶(molecular targets),發現新的治療策略去加強放射治療的作用。

<放射線治療>
  關於乳房切除術後放射治療和部分乳房照射的爭議性問題。儘管三個最近的乳房切除術後放療試驗均顯示出具有在局部控制和長期存活率上的明顯好處,但是對於1到3個淋巴結轉移病人是否有幫助仍存在爭議。目前的研究報告和薈萃分析(meta-analysis)的結果顯示術後放射治療可以提高這類病人的總體存活率。至於部分乳房照射和全乳照射的療效比較還需要更多的研究。


7. 乳癌術後輔助治療的爭議仍然持續...
  在停經後的女性乳癌病人的輔助性荷爾蒙治療中,芳香胺酶抑制劑(aromatase inhibitor,簡稱AI)已被認為較傳統的泰莫西芬(Tamoxifen)有更好的臨床預後。不過這兩類藥物各有副作用必須加以考量:有靜脈栓塞風險的病人,不應使用泰莫西芬;而有關節病變或是骨質疏鬆的病人,則不宜使用AI。而當前的治療準則建議手術後荷爾蒙治療要維持五年,但在分子生物學發達的現在,我們應該要用分子生物表現(molecular profiles)來決定哪些病人需要持續服用荷爾蒙治療,甚至超過五年,而哪些病人不需要吃到五年的藥物就可以達到臨床上的效果,這是未來臨床實驗設計的一個新方向。

  其次,是極小乳癌(通常是指小於一公分,也就是T1a/b)究竟需不需要術後輔助性化療。科羅拉多大學的Anthony D. Elias 醫師表示,在三陰性,或是HER2+這類生物學高度侵犯性(aggressive biology)的乳癌,即便是很小顆,風險和較大的同樣分子型態的乳癌是一致的。也就是這群病人可能需要較積極的治療。而在荷爾蒙接受器ER陽性/HER2陰性這群病人,荷爾蒙治療是綽綽有餘的。至於在ER陽性/HER2陽性的小腫瘤病人,尤其是腫瘤0.5~1公分(T1b),目前是存在最大爭議的。這群病人在接受化學治療和賀癌平治療後,接受荷爾蒙治療與否,五年無病存活率(Disease-free survival, DFS)都高達85%~92%。這些病人通常都被過度治療(overtreated),而承受了多餘的副作用,如骨髓抑制,心臟毒性。另外,在ER陰性/HER2陽性的T1b腫瘤病人,目前普遍的共識是需要接受化學治療加上賀癌平,不論病人停經與否。但是,在更小的乳癌,也就是小於0.5公分(T1a)病人,Elias醫師建議停經後的婦女只須追蹤就好。

  另一個重要的議題是老年乳癌病人是否該接受輔助性治療。北卡羅萊納癌症醫院的Hyman B. Muss 醫師建議,在健康狀況良好且有足夠生存餘命(life expectancy)的老年患者,應該接受和年輕族群相同的治療。當然,在決定治療前,除了考量老人家生存餘命以外,治療可能帶來的毒性,對生活功能和品質的影響,以及病人本身的意願都是需要列考慮的重要因素。

會員登入

從 Facebook 登入